【正文】 祈 盼 我國家相關(guān)部門亦能效仿日本，對目前“再評價工程”，整頓混亂市場、促進制劑品質(zhì)提升，優(yōu)勝劣汰、整合業(yè)界，促進制劑出口！ 看到國家層面的希望和曙光 ? 講述 2022~2022年全國評價性抽驗工作的歷史背景與現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的問題！ ? 藥審中心已全面引入多條溶出曲線比對要求！ ? 已引起國家相關(guān)部門的重視與關(guān)注，正在酌情考慮實施方案與措施，期待曙光來臨的那一天早日到來！ 提高技術(shù)要求和門檻方能從根源解決 同類產(chǎn)品甚多、市場混亂、低水平重復(fù)！ 技術(shù)門檻甚低，導(dǎo)致 審批過多 吾國問題根源解決之吾見 ? “撬動”整個制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! ? 使廣大人民群眾能夠使用到品質(zhì)優(yōu)良、價廉物美的“好藥” ! 溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求 愿與大家一起： ? 共同呼吁業(yè)內(nèi)對體外溶出度的重視！ ? 為祖國制藥行業(yè)的發(fā)展共勉共勵！ ? 回想起自己在日本地鐵里淚流滿面時的情景 …… 期待著與您的進一步交流！ （ 謝 沐 風(fēng)） 。 (3)獲得國際認證并能夠出口的藥品制劑?，F(xiàn)今、一些國內(nèi)合資藥廠和進口仿制藥廠紛紛采取此種方式。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第三步： 向國家新藥審評中心或藥典會提出補充申請，同時遞交更新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中的關(guān)鍵指標(biāo)上皆要高于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。 (3) 針對難溶性軟膏劑型的有效性、增加粒度控制。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯“與眾不同“ 。 作為企業(yè)的思考！ ? 如何在全國眾多仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，獨執(zhí)牛耳？（取國外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件下的溶出度曲線） 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第一步： 每一產(chǎn)品 /劑型皆有其核心與靈魂性評價指標(biāo)。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對老年人和體質(zhì)虛弱者；而進口藥品的品質(zhì)始終如一?！?GMP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后 GMP時代”我們做些什么？ “含量”沒有任何技術(shù)含量?。?！ 第二階段 —— 生物等效性試驗 ? 由于沒有強制性要求，參比制劑一般均選用國內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！ ? 受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒有針對性選?。? ? 所使用的試驗品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實驗室“手工制作”的？甚至是～～ ? 評價標(biāo)準(zhǔn)要求低、范圍寬，指標(biāo)少！ ? 現(xiàn)實情況不允許失?。。I(yè)內(nèi)“潛規(guī)則”） 上 市 了！ 銷 售 了！ ? 幾十個廠家生產(chǎn)！低水平惡性競爭，沒有出路！ ? 無法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價！一降再降！ ? 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ ? 藥品招標(biāo)官員也無從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！ ? 不要說不同批號、就是“一板”的 6片溶出曲線有時都會差異懸殊 。 ? 目前，國內(nèi)對釋放度的要求 在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求 —— 兩點間交叉過大，導(dǎo)致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手 ”?。ㄅc國外質(zhì)量要求的對比?。? 列舉實例。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個嚴(yán)格的溶出度試驗條件，深入地研究制劑工藝”。 第一個問題：無參比制劑目錄 (1) 由于參比制劑目錄尚未擬定，參比制劑選取的混亂性。 ? 任何一點的擬定范圍建議勿超過標(biāo)示含量的 20%，且各點溶出限度交叉范圍建議勿超過 10%，除非體內(nèi)特征能夠顯示出相應(yīng)的重現(xiàn)性和可接受性。 增加前一時間點溶出度范圍的要求?。。? 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時間點與限度如何擬定？ ? 對于緩控釋制劑 ? 溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個取樣時間點。 為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！ 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時間點與限度如何擬定？ ? 對于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在 85%以上的兩個時間點，且該兩點溶出量差值在 5%以內(nèi)時，取前一個時間點作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時間點，并將該點的溶出量減去 15%作為溶出限度，即得！ 國外已開始有兩點法控制。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個介質(zhì)。 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達 85%以上。 ● 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。 （闡述溶出度試驗與四種藥物的關(guān)系、 研發(fā)的重點 ） 申請豁免生物等效性試驗的其他條件 除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足： (1) 該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過大； (2) 且輔料中不能加入表面活性劑； (3) 活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物； (4) 同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。 對于申請豁免 生物等效性 (BE) 試驗 的作用 “ 生物藥劑學(xué)（簡稱 BCS）分類系統(tǒng) ” ? 第一類藥物：高溶解性 高滲透性 ? 第二類藥物：低溶解性 高滲透性 ? 第三類藥物：高溶解性 低滲透性 ? 第四類藥物：低溶解性 低滲透性 高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在 pH值 ~250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。 (2) 在既有大規(guī)格基礎(chǔ)上、增加小規(guī)格制劑： 處方 /制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時，則可減免 BE試驗。 處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使 “按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗時” 溶出度合格。 對于“治療窗狹窄”藥物的評價 “治療窗窄”的藥物清單 鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、 硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、 甲氨蝶呤、 碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。 用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、 市場監(jiān)督樣品 內(nèi)在品質(zhì)的評價 溶出度技術(shù)應(yīng)用（五） —— 體外溶出度試驗還有助于對潛在風(fēng)險的評價和預(yù)測，特別是對治療窗（亦稱“治療指數(shù)”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。針對這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因為每一產(chǎn)品皆采用 BE/BA試驗來予以評價是不現(xiàn)實的！ 對于不同來源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評價 溶出度技術(shù)應(yīng)用（四） —— 在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。（ by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs. ） 網(wǎng)址： Drug Name Dosage Form USP Apparatus Speed (RPMs) Medium Volume (mL) Remended Sampling Times (minutes) Date Updated Acarbose Tablet II (Paddle) 75 Water (deaerated) 900 10, 20, 30 and 45 01/12/2022 溶出度技術(shù)應(yīng)用（二） —— 通過對產(chǎn)品溶出曲線的測定，可以評價出生產(chǎn)工藝過程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過批間 /批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。 最終導(dǎo)致“質(zhì)量源于設(shè)計（簡稱 QbD ）” 理念形成！ 該規(guī)定如同“緊箍咒”，對企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例） ? “撬動”了整個日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! 對固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求 猶如“四兩撥千斤” 美國 FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強化檢測的各項規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。 【 這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管效果 】 “第三條規(guī)定”所帶來的震撼力！ ? 嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批樣品均要保持均一與穩(wěn)定。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取 BE試驗受試者。 從國家的角度，大力提倡市場應(yīng)以技術(shù)取勝，一方面在鼓勵仿制、降低藥價、降低國民醫(yī)療費用的的同時，又不降低藥品品質(zhì)，從而使廣大民眾得以受益，獲得了高品質(zhì)的藥品，這也自然而然地形成了一個長期的良性循環(huán)！另外，隨著步入老年化社會，更具有應(yīng)用價值！ 日本的仿制藥申報規(guī)定與其后的質(zhì)量控制 第一步： 生產(chǎn)規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10（評價性抽驗樣品符合這一點） 。 ? 溶出儀的市場需求非常旺盛。 ? 消除日本藥學(xué)人士對仿制藥品質(zhì)的偏見。 2022和 2022年版藥典：槳板法、 150轉(zhuǎn)、 60min、 65％ 公布標(biāo)準(zhǔn)批號的意義 尼群地平片的四條溶出曲線 槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70% 2022和 2022年版藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 鹽酸溶液 乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 75% 法莫替丁片的四