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正文內(nèi)容

藥物溶出度檢測新技術(shù)新方法應(yīng)用研討會(huì)資料論溶出度試驗(yàn)對于口服固體制劑的重要意義--謝沐風(fēng)(編輯修改稿)

2025-02-17 23:34 本頁面
 

【文章內(nèi)容簡介】 藥物 pH值分別為 、 ~、 ~; (2)中 /堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為 、 ~、 ; (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為 、 ~、 ; (4)腸溶制劑 pH值分別為 、 、 ; 【 緩 /控釋制劑 】 pH值分別為 、 ~ 、 ~ 。 #與美國作法有所不同:美國統(tǒng)一采用 、 、 。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 以上 pH值的選擇依據(jù): (1) 以 pKa值 。 (2) 如該藥物 pKa177。 pH值中,建議增加 pKa177。 ,以更好地把握該制劑的溶出特性。 日本 《 橙皮書 》 中的一些特例。 (3) 無論何種制劑都不建議采用 ;如確有必要,應(yīng)提供充足理由。 FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中,“阿維 A膠囊”采用 。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 溶出介質(zhì)配制方法: (1) 各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。詳細(xì)配制方法請參閱本人撰寫的文章。 (2) 表面活性劑加入時(shí),一定采用煮沸法配制,絕對不要采用超聲法(鹽的溶解方式亦如此)。 (3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出,則要求越高! (4) 試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各 pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察,以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測定。 在日本橙皮書中,就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對原研制劑的剖析: 對于測定時(shí)間點(diǎn) 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘,此后每隔 1小時(shí)直至 6小時(shí)止;緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘, 1 24小時(shí)。 當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá) 90%(緩控釋制劑為85%)以上、且差值在 5%以內(nèi)時(shí),試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 對于結(jié)束時(shí)間點(diǎn) 在酸性介質(zhì)中最長測定時(shí)間為 2小時(shí),在其他各 pH值介質(zhì)中普通制劑為 6小時(shí),緩控釋制劑為 24小時(shí)。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對原研制劑的剖析: 裝置與轉(zhuǎn)速 片劑:槳板法 /50轉(zhuǎn)起始。 膠囊劑:轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)(加沉降藍(lán))起始。 溶出介質(zhì) 不建議采用小杯法, 一律采用 900ml或 1000ml。 如樣品濃度過低,可采用加大進(jìn)樣量至 50μl、 100μl,甚至 200μl。 體外溶出曲線比較的具體操作 漏漕條件的定義:溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分(該量為制劑最大規(guī)格量)所需體積的至少3倍量,以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該理念的推出,是美國學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí),斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念,從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā),針對該理念,1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。 漏槽條件對溶出度試驗(yàn)的意義 現(xiàn)今,溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點(diǎn),如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”, 將完全無視“藥物制劑”的作用 ! 將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性” 這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了!所以,該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無用武之地。 漏槽條件對溶出度試驗(yàn)的意義 ? 講述如何測定溶解度(日本橙皮書中收載)。 ? 由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“ pH值依賴型制劑”,從而來指導(dǎo)自己的制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定。 ? 絕非用該數(shù)據(jù)來推導(dǎo)溶出度試驗(yàn)用體積和溶出介質(zhì)中添加的表面活性劑濃度! 溶 解 度 的 測 定 意 義 ? 對原研制劑的剖析: 試驗(yàn)參數(shù)的放寬 ? 在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無法進(jìn)行比較時(shí) ? 精密度差、必須提高精密度以使數(shù)據(jù)更具代表性時(shí) 轉(zhuǎn)速:增加至 75~100轉(zhuǎn)。 加入表面活性劑:濃度以 % (w/v)為起點(diǎn)、按照 5級別逐步增加,不建議采用 %以上濃度。 有機(jī)溶劑:對比剖析時(shí)可加入,但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點(diǎn) 體外溶出曲線比較的具體操作 裝置:槳板法 轉(zhuǎn)速: 100轉(zhuǎn) 加入表面活性劑: %濃度 結(jié)果:仍難以達(dá)到一定時(shí)間點(diǎn) 85%以上溶出量。 論斷:對于創(chuàng)新藥、謹(jǐn)慎考慮,酌情申報(bào)! 體外溶出試驗(yàn)參數(shù)的“極端條件” ? 原研制劑曲線類型 參比制劑 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上時(shí) 無需采用 f1和 f2因子比較。仿制制劑在 15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá) 85%以上;或是 15分鐘時(shí),試驗(yàn)制劑與參比制劑平均溶出率的差在 177。 15%范圍內(nèi)。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá) 85%以上時(shí) ? 采用 f2因子比較時(shí),比較 1 30和 45分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 ? 對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60%和 85%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn),兩者平均溶出量差均在 177。 15%范圍內(nèi); 參比制劑在 30分鐘后達(dá) 85%以上時(shí) 采用 f1和 f2因子比較法。 體外溶出曲線比較的具體操作 F1 因 子 計(jì) 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 1001???????n1n1tttttRTRfF2 因 子 計(jì) 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 n對于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚! ???????????????????????n)(11005 0 l o gn1i2ttTRf2? F2 因 子比較時(shí)間點(diǎn)的確定 (1) 溶出量在 85%(緩控釋制劑 80%)以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。 (2) 普通速釋制劑選取 4~5個(gè)、緩控釋制劑選取 4~6個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性。 (3) 以上各時(shí)間點(diǎn)溶出量間隔盡可能相近,這也是之前取樣時(shí)間點(diǎn)較為密集的原因所在。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定 (精密度的代表性): 對于 原研制劑 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%,自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過 10%。 若不符合,應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決,如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度,直至滿足精密度要求。 對于本身變異性較大的品種, n可增至 12~18。 對于仿制制劑 如 各時(shí)間點(diǎn) 變異系數(shù)超出規(guī)定,說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。 體外溶出曲線比較的具體操作 f1因子和 f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn) f1因子應(yīng)介于 0~15; f2因子應(yīng)至少大于 50( 65)。 f2因子 數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系 體外溶出曲線比較的具體操作 比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異 2% 5% 10% 15% 20% ?2因子臨界值 83 65 50 41 36 若直觀估計(jì),各時(shí)間點(diǎn)差異在 10%或 5%以內(nèi),則可基本斷定 ?2因子大于 50或大于 65。 體外溶出曲線比對的附加要求 ? 還要有添加酶液溶出介質(zhì)的研究。 ? 尤其要注意原研制劑的延遲釋放現(xiàn)象、會(huì)導(dǎo)致 BE試驗(yàn)中 的 tmax不一致。 ? 日本 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中,還要增加 100或 200 轉(zhuǎn)比較研究;腸溶制劑還要增加 5倍后的比對研究。 ? 美國 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中,別增加 5%、 20%和 40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)的測定。 皆是為防止劑量傾斜( dosedumping) !??! 某一原研制劑 添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線 某一仿制制劑 添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線 紅色為原研制劑;藍(lán)色為仿制制劑 (11) 投樣方式(槳板法) 采用每間隔固定時(shí)間(如 30秒)投樣。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個(gè)濾頭 /1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。第 1份樣品抽取 10~20ml后,過濾使濾膜吸附飽和,并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回,再抽取所需體積(如 HPLC法、1~2ml即可)即可,其后所有樣品無需再棄去初濾液,直接收集。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (2) 盡可能采用 HPLC法。一者可排除輔料 /薄膜衣 /腸溶衣 /膠囊殼等易對紫外測定產(chǎn)生干擾的情況;二者,由于線性范圍寬,樣品均可直接進(jìn)樣測定,省略了紫外測定要求吸收度值在 ~、樣品需稀釋的繁瑣步驟,大大提高了工作效率。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。如此,雖然有雜質(zhì)與主成分未能分離的擔(dān)憂,但考慮到樣品已被稀釋 1000倍(溶出介質(zhì)體積通常為 900~1000ml),在此條件下,存在的微量雜質(zhì)響應(yīng)值已微乎其微,即便有所表現(xiàn),其影響對于結(jié)果而言亦是完全在誤差范圍之內(nèi),可忽略不計(jì)。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (4) 柱溫升高至 40~50℃ 。色譜柱最高承受溫度為 80℃ ,在60℃ 以下操作沒有問題。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至 ~。 (6) 進(jìn)樣量可依據(jù)對照品溶液的精密度予以靈活調(diào)節(jié)。100μl~500μl皆可。且對于小規(guī)格制劑,為提高精密度,縮短保留時(shí)間,使色譜峰 “變細(xì)變尖(銳) ”更為重要。 采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (7) HPLC
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