【正文】 (4) 同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。 洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好的例證！ 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何擬定溶出度試驗(yàn)條件 采用何裝置與溶出介質(zhì)體積 ？ ● 片劑 首選 槳板法 /50轉(zhuǎn) 膠囊劑 首選 轉(zhuǎn)藍(lán)法 /50轉(zhuǎn)，如體積過(guò)大或粉末過(guò)多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法 /50轉(zhuǎn)、加沉降藍(lán)。 ● 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。 ● 強(qiáng)烈不建議采用小杯法。 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá) 85%以上。 (2) 在體內(nèi)吸收部位的生理 pH值。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。 (4) 最有區(qū)分力的介質(zhì)（對(duì)于來(lái)源不同的同一制劑）。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ ◎ 美國(guó) 傾向于不用水，因受 pH值影響！ ◎ 日本 傾向于用水。 為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！ 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ ? 對(duì)于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在 85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在 5%以?xún)?nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去 15%作為溶出限度，即得！ 國(guó)外已開(kāi)始有兩點(diǎn)法控制。對(duì)于 治療窗狹窄 藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等 的藥物。 增加前一時(shí)間點(diǎn)溶出度范圍的要求?。。? 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ ? 對(duì)于緩控釋制劑 ? 溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn) 1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量 20~30%時(shí)間點(diǎn)； ? 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約 50%時(shí)間點(diǎn)； ? 最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。 ? 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過(guò)標(biāo)示含量的 20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò) 10%，除非體內(nèi)特征能夠顯示出相應(yīng)的重現(xiàn)性和可接受性。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中何時(shí)可不擬定溶出度、 而僅采用崩解時(shí)限來(lái)控制？ 對(duì)于可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑，則可僅制訂崩解時(shí)限。 第一個(gè)問(wèn)題：無(wú)參比制劑目錄 (1) 由于參比制劑目錄尚未擬定，參比制劑選取的混亂性。 (2) 體外溶出度比較，通常也只比較一種溶出介質(zhì)，比較四種介質(zhì)的研發(fā)企業(yè)幾乎沒(méi)有！ (3) 技術(shù)門(mén)檻的低下、導(dǎo)致仿制藥極易通過(guò)藥檢所檢驗(yàn)與技術(shù)審評(píng)，最終走向泛濫！ 片面地理解溶出度試驗(yàn)，進(jìn)入誤區(qū)！ ? 單純考慮溶出度試驗(yàn)，認(rèn)為是孤立存在的！ ? 試驗(yàn)條件的確定原則是“溶出度跟著制劑走” 即“片子壓好了，一定能找到一個(gè)溶出條件把主成分溶出來(lái)”。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝”。 緩、控釋制劑的出發(fā)點(diǎn) ? 要讓它“緩”不難，關(guān)鍵是怎樣“緩”！ ? 選擇什么樣的溶出度試驗(yàn)參數(shù)最能與體內(nèi)相關(guān)？ ? 目前一個(gè)緩控釋產(chǎn)品，有時(shí)就會(huì)有多個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即多個(gè)釋放度試驗(yàn)條件。 ? 目前，國(guó)內(nèi)對(duì)釋放度的要求 在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求 —— 兩點(diǎn)間交叉過(guò)大，導(dǎo)致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手 ”?。ㄅc國(guó)外質(zhì)量要求的對(duì)比！） 列舉實(shí)例。（為降低成本、采用質(zhì)量差、價(jià)格廉的輔料導(dǎo)致釋放度不合格?。? ? 形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象！ ? 導(dǎo)致了目前我國(guó)制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)！ ? 造成了“國(guó)內(nèi)制劑專(zhuān)業(yè)人才無(wú)用武之地的尷尬局面”?。ㄏ嚓P(guān)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查） ? 打擊了深入研發(fā)企業(yè)的積極性！ GMP已經(jīng)結(jié)束?。信e廚房、碗筷和饅頭的例子 ——東瀛期間與在日留學(xué)生研討時(shí)） “ GMP” 很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)，槳板法是 50轉(zhuǎn)能溶出，還是 100轉(zhuǎn)能溶出；是在一種介質(zhì)能溶出？還是在多種介質(zhì)中均能溶出”，完全是兩個(gè)概念！ “溶出”是專(zhuān)業(yè)知識(shí)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的?！?GMP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后 GMP時(shí)代”我們做些什么？ “含量”沒(méi)有任何技術(shù)含量！??！ 第二階段 —— 生物等效性試驗(yàn) ? 由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！ ? 受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒(méi)有針對(duì)性選??！ ? 所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？甚至是～～ ? 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求低、范圍寬，指標(biāo)少！ ? 現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。。I(yè)內(nèi)“潛規(guī)則”） 上 市 了！ 銷(xiāo) 售 了！ ? 幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！低水平惡性競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有出路！ ? 無(wú)法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！ ? 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ ? 藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！ ? 不要說(shuō)不同批號(hào)、就是“一板”的 6片溶出曲線有時(shí)都會(huì)差異懸殊 。（進(jìn)口藥品測(cè)定數(shù)據(jù)猶如“造假”般良好！） ? 反正固體制劑“死不了人”、“安全無(wú)效” 的不在少數(shù)！ 上藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí) ? 一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)！ ? “ 不合格都難”，市場(chǎng)抽查合格率“居高不下”！ ? 吃藥是吃“生物利用度”，不是吃“含量” ！有關(guān)物質(zhì)暫且不談。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國(guó)產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對(duì)老年人和體質(zhì)虛弱者；而進(jìn)口藥品的品質(zhì)始終如一。 （還是非那雄胺的例子和醫(yī)生的建議 ） ? 國(guó)產(chǎn)藥的品質(zhì)，隨時(shí)間、隨批號(hào)的變化！ ? 價(jià)格相差極為懸殊，幾倍、十幾倍，甚至幾十倍！ 作為國(guó)家的思考！ ? 標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力！ ? 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后、著力去解決問(wèn)題。 作為企業(yè)的思考！ ? 如何在全國(guó)眾多仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，獨(dú)執(zhí)牛耳？（取國(guó)外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件下的溶出度曲線） 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第一步： 每一產(chǎn)品 /劑型皆有其核心與靈魂性評(píng)價(jià)指標(biāo)。企業(yè)可通過(guò)對(duì)比現(xiàn)行國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中這些指標(biāo)與國(guó)外同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)找到差距，且必須購(gòu)買(mǎi)來(lái)原研產(chǎn)品，針對(duì)以上各關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足， 隨后有的放矢地進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)”， 重新研究制劑工藝 /處方篩選等，力爭(zhēng)研制生產(chǎn)出與原研品相同內(nèi)在品質(zhì)的自身仿制產(chǎn)品來(lái)。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯“與眾不同“ 。 列舉如下： (1) 針對(duì)固體制劑的有效性 ——即生物利用度，提高溶出度試驗(yàn)要求，如降低轉(zhuǎn)速、增加各 pH值溶出介質(zhì)中的測(cè)定和要求，甚至效仿發(fā)達(dá)國(guó)家，采用多條溶出曲線進(jìn)行評(píng)估！ (2) 針對(duì)液體制劑安全性 ——雜質(zhì)控制，增加已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，且限度依照參比制劑擬定。 (3) 針對(duì)難溶性軟膏劑型的有效性、增加粒度控制。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） (4) 針對(duì)注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學(xué)參數(shù)的評(píng)估 （國(guó)產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評(píng)價(jià)指標(biāo)中得以體現(xiàn)） (5) 對(duì)于重（裝）量差異，不采用中國(guó)藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒(méi)有準(zhǔn)確度要求，故可放心大膽地進(jìn)行“底限投料”！）， 而采用國(guó)外藥典的類(lèi)似于“含量均勻度檢查法”的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)出品質(zhì)更加均一、含量更為靠近標(biāo)示值(100%)的產(chǎn)品。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第三步： 向國(guó)家新藥審評(píng)中心或藥典會(huì)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)遞交更新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中的關(guān)鍵指標(biāo)上皆要高于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。 ?第四步 ：憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)推廣和技術(shù)營(yíng)銷(xiāo)上“做足文章”，進(jìn)而尋求在各處招標(biāo)定價(jià)上的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)今、一些國(guó)內(nèi)合資藥廠和進(jìn)口仿制藥廠紛紛采取此種方式。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請(qǐng)發(fā)改委 “單獨(dú)定價(jià)”！ 2022年 8月 10日、國(guó)家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo) ”中引入了 “差別定價(jià)政策”，擬定了三大類(lèi)、 11小類(lèi)產(chǎn)品可提出申請(qǐng)！其中： (1)獲得國(guó)家級(jí)資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國(guó)家藥品審評(píng)等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類(lèi)其它品種的。 (3)獲得國(guó)際認(rèn)證并能夠出口的藥品制劑?，F(xiàn)階段暫考慮國(guó)內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國(guó)、日本或澳大利亞市場(chǎng)，且連續(xù)出口超過(guò) 2年。 祈 盼 我國(guó)家相關(guān)部門(mén)亦能效仿日本，對(duì)目前“再評(píng)價(jià)工程”，整頓混亂市場(chǎng)、促進(jìn)制劑品質(zhì)提升，優(yōu)勝劣汰、整合業(yè)界，促進(jìn)制劑出口！ 看到國(guó)家層面的希望和曙光 ? 講述 2022~2022年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作的歷史背景與現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題！ ? 藥審中心已全面引入多條溶出曲線比對(duì)要求！ ? 已引起國(guó)家相關(guān)部門(mén)的重視與關(guān)注，正在酌情考慮實(shí)施方案與措施，期待曙光來(lái)臨的那一天早日到來(lái)！ 提高技術(shù)要求和門(mén)檻方能從根源解決 同類(lèi)產(chǎn)品甚多、市場(chǎng)混亂、低水平重復(fù)！ 技術(shù)門(mén)檻甚低，導(dǎo)致 審批過(guò)多 吾國(guó)問(wèn)題根源解決之吾見(jiàn) ? “撬動(dòng)”整個(gè)制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! ? 使廣大人民群眾能夠使用到品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的“好藥” ! 溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求 愿與大家一起： ? 共同呼吁業(yè)內(nèi)對(duì)體外溶出度的重視！ ? 為祖國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展共勉共勵(lì)！ ? 回想起自己在日本地鐵里淚流滿面時(shí)的情景 …… 期待著與您的進(jìn)一步交流！ （ 謝 沐 風(fēng)）