【正文】 100 0 10 20 30 Time (min) % dissolved A B 50 轉(zhuǎn) 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 Time (min) % dissolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 具體實例： 兩 吲哚美辛膠囊 溶出度 與生物利用度的相關(guān)性 不相關(guān) 在身體機能虛弱者體內(nèi) 0 2 4 6 100 0 2 4 6 中年婦女 A藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品 0 50 0 2 4 6 0 0 2 4 6 Time (h) 老年患者 0 2 4 6 0 2 4 6 年輕小伙 不同制劑的溶出度試驗曲線與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 溶出度 試 驗 不同患者體內(nèi)生物利用度 槳板法、 50轉(zhuǎn) 槳板法、 75轉(zhuǎn) 槳板法、 100轉(zhuǎn) 彼此間就不相關(guān)了！ ? 由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多 pH值溶出曲線的測定。 體外溶出度試驗 體內(nèi)消化道 固體制劑 固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗的相關(guān)性，這一點已被人們所知！ 療 效 的 優(yōu) 劣 體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同 制劑的優(yōu)劣 關(guān)鍵、核心 如何將原料制成（固體）制劑 即如何科學(xué)、有效地進行 制劑工藝 /處方 /輔料的篩選 主要評價：溶出度試驗 溶出度試驗的重要意義 消化道 Tablet 頭部 到達作用部位 心臟 崩解 溶 液 溶出 進入血液循環(huán) ? 環(huán)境（用 pH 值表達） ? 蠕動強度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道 中最為關(guān)鍵的兩個參數(shù) 人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官 變化范圍 胃 pH 表面張力 (dyne/cm2) 35 50 胃液體積 (ml) 5 200 十二指腸 pH 收縮壓 (mmHg) 3 30 小腸 pH 膽汁酸 (mM) 0 17 液體流速 (ml/min) 0 2 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表 （日本學(xué)者 2022年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)） 0 20 40 60 80 10 20 30 40 50 60 70 年 齡 胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 19891994 19951999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 ? 手 段： 對體外溶出度（釋放度）試驗進行全面、細致、深入的研究；更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗來評價和提高體內(nèi)生物利用度。 所以，采用該手段用于評價口服固體制劑，就可指示出不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)間的差距，從而為彼此間臨床上的差距提供佐證！ 尤其適用于評價性抽驗的探索性研究（日本作法）！ —— 絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定！ “在多種 pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定” ? 同時，該手段對于口服固體制劑仿制藥研發(fā)與處方篩選，對于提高生物等效性試驗的成功率，以及有可能影響到藥物生物特性的各類變更評價也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！ 溶出度技術(shù)才是 ? 隨著人們對溶出度的不斷研究與深入，對其認識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著。 深入講述制劑生產(chǎn)過程 —— 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 ● 一定要不斷思考，注意查詢文獻，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇到問題、將其解決，就越能不斷提高與進步。 ? 2022年 11月 ~ 2022年 1月 借調(diào)至中檢所起草 2022年版藥典 《 溶出度試驗指導(dǎo)原則（新增） 》 ? 2022年伊始、在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 —— 丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版。經(jīng)歷了 “ 1998年 ~2022年的強仿期” 和 “ 2022~2022仿制藥瘋狂期” ? 2022年 8月 ~ 2022年 2月 赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當于我國中檢所化藥室）進修。 恰逢《日本藥品品質(zhì)再評價工程》如火如荼展開 。 ? 參與了“ 2022年全國評價性抽驗工作”，指導(dǎo)了各藥檢所“如何采用體外多條溶出曲線評價口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。 很榮幸此次承蒙中國醫(yī)藥教育協(xié)會舉辦 《 藥物溶出度檢測新技術(shù)新方法應(yīng)用研討會 》 得以與各位同仁相互交流、切磋！ 寄望大家多思考、多提問！ 目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀 ? 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠。 闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在?，F(xiàn)今，該試驗不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹?shù)膶嶒炇覚z測方法 。 因此，該項技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！ —— 絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定！ 溶出度核心理念 ? 多條溶出曲線是 —— 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ ? 日本進修時的體會 ● 工作的一條主線： 《日本薬品品質(zhì)再評価工程》 介紹工程實施的歷史背景。 ? 結(jié) 果： 通過對溶出度（釋放度）試驗的嚴格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！ 我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 ? 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內(nèi)） 都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。 ? 機械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。 ? 我國新藥審評中心 2022年 3月 11日發(fā)布了“關(guān)于仿制藥 通用技術(shù)文件 （簡稱 :CTD）申報資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質(zhì)中的比對研究”！ 各國對仿制藥申報要求 ? 體外不一致 → 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗成功率低！ 《 日本藥品品質(zhì)再評價工程 》 就是充分利用了該點。 體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患 者是特定人群嗎 ? 溶 出 度 試 驗 是 普通受試者 是 胃酸缺乏受試者 否 體 內(nèi) 研 究 針對性受試者 否 是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎 ? 否 在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ ? 體內(nèi)一致、即 BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅳ ) 兩個不同藥廠生產(chǎn)的 吲哚美辛 膠囊 pH 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn) 血 藥 濃 度 0 20 40 60 80 100 0 30 60 Time (min) % dissolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 不相關(guān) 造成以上不相關(guān)的原因 —— 也許是溶出度試驗條件選擇不當所致。 ? 含量與參比制劑的差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 以上 pH值的選擇依據(jù)： (1) 以 pKa值 。 日本 《 橙皮書 》 中的一些特例。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對原研制劑的剖析： 對于測定時間點 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時。 膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)（加沉降藍）起始。 該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。 ? 由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“ pH值依賴型制劑”，從而來指導(dǎo)自己的制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標準的擬定。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點 體外溶出曲線比較的具體操作 裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速： 100轉(zhuǎn) 加入表面活性劑： %濃度 結(jié)果：仍難以達到一定時間點 85%以上溶出量。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達 85%以上時 ? 采用 f2因子比較時，比較 1 30和 45分鐘三個時間點。 1001???????n1n1tttttRTRfF2 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 (3) 以上各時間點溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時間點較為密集的原因所在。 對于仿制制劑 如 各時間點 變異系數(shù)超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。 ? 尤其要注意原研制劑的延遲釋放現(xiàn)象、會導(dǎo)致 BE試驗中 的 tmax不一致。 (1