【正文】 條溶出曲線 “錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致 闡述仿制藥意義！ 奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線 pH＝ ～ 研究國(guó)內(nèi)幾乎無人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。 ? 仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致 則通過；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。 “ 日本 薬品品質(zhì)再評(píng)価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個(gè)品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。 ? 本人已將這些品種編譯完成，交給了國(guó)家藥品審評(píng)中心，現(xiàn)已作為內(nèi)部評(píng)審資料參照用。這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。 (11) 如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示 Excel軟件具體實(shí)例。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率 。 這樣，還可省略去溶出量累積計(jì)算的繁瑣以及過濾時(shí)濾膜吸附的擔(dān)憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (8) 波長(zhǎng)可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長(zhǎng)（詳細(xì)講述）。對(duì)于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置。 采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。100μl~500μl皆可。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至 ~。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (4) 柱溫升高至 40~50℃ 。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長(zhǎng)、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (2) 盡可能采用 HPLC法。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個(gè)濾頭 /1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。 ? 美國(guó) 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，別增加 5%、 20%和 40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)的測(cè)定。 ? 尤其要注意原研制劑的延遲釋放現(xiàn)象、會(huì)導(dǎo)致 BE試驗(yàn)中 的 tmax不一致。 f2因子 數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系 體外溶出曲線比較的具體操作 比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異 2% 5% 10% 15% 20% ?2因子臨界值 83 65 50 41 36 若直觀估計(jì)，各時(shí)間點(diǎn)差異在 10%或 5%以內(nèi)，則可基本斷定 ?2因子大于 50或大于 65。 對(duì)于仿制制劑 如 各時(shí)間點(diǎn) 變異系數(shù)超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。 若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。 (3) 以上各時(shí)間點(diǎn)溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時(shí)間點(diǎn)較為密集的原因所在。 (2) 普通速釋制劑選取 4~5個(gè)、緩控釋制劑選取 4~6個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 1001???????n1n1tttttRTRfF2 因 子 計(jì) 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 15%范圍內(nèi)； 參比制劑在 30分鐘后達(dá) 85%以上時(shí) 采用 f1和 f2因子比較法。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá) 85%以上時(shí) ? 采用 f2因子比較時(shí)，比較 1 30和 45分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。仿制制劑在 15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá) 85%以上；或是 15分鐘時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑平均溶出率的差在 177。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點(diǎn) 體外溶出曲線比較的具體操作 裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速： 100轉(zhuǎn) 加入表面活性劑： %濃度 結(jié)果：仍難以達(dá)到一定時(shí)間點(diǎn) 85%以上溶出量。 加入表面活性劑：濃度以 ％ (w/v)為起點(diǎn)、按照 5級(jí)別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。 ? 由測(cè)定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“ pH值依賴型制劑”，從而來指導(dǎo)自己的制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”， 將完全無視“藥物制劑”的作用 ！ 將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性” 這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無用武之地。 該理念的推出，是美國(guó)學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí)，斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念，從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā)，針對(duì)該理念，1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。 如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至 50μl、 100μl，甚至 200μl。 膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。 對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn) 在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為 2小時(shí)，在其他各 pH值介質(zhì)中普通制劑為 6小時(shí)，緩控釋制劑為 24小時(shí)。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對(duì)原研制劑的剖析： 對(duì)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn) 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時(shí)直至 6小時(shí)止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時(shí)。 (3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！ (4) 試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各 pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫的文章。 FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中，“阿維 A膠囊”采用 。 日本 《 橙皮書 》 中的一些特例。 pH值中，建議增加 pKa177。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 以上 pH值的選擇依據(jù)： (1) 以 pKa值 。 對(duì)測(cè)定樣品數(shù)的要求 理論上個(gè)測(cè)定 12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定 6個(gè)單位即可，甚至可以更少 （可靈活變通為預(yù)試驗(yàn)時(shí) 3個(gè)、隨后再補(bǔ)充） ！ 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 至少 四種溶出介質(zhì)： 【 普通制劑 】 (1)酸性藥物 pH值分別為 、 ~、 ~； (2)中 /堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為 、 ~、 ； (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為 、 ~、 ； (4)腸溶制劑 pH值分別為 、 、 ； 【 緩 /控釋制劑 】 pH值分別為 、 ～ 、 ～ 。 ? 含量與參比制劑的差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。酌情審定 （著重講述） 。 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅳ ) 兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的 吲哚美辛 膠囊 pH 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn) 血 藥 濃 度 0 20 40 60 80 100 0 30 60 Time (min) % dissolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 不相關(guān) 造成以上不相關(guān)的原因 —— 也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅲ ) 只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！ 以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！ 對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義 ?體內(nèi)不一致、即 BE試驗(yàn)失敗 → 則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了。 體外溶出曲線比對(duì)研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患 者是特定人群?jiǎn)?? 溶 出 度 試 驗(yàn) 是 普通受試者 是 胃酸缺乏受試者 否 體 內(nèi) 研 究 針對(duì)性受試者 否 是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎 ? 否 在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ ? 體內(nèi)一致、即 BE試驗(yàn)成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！ ? “評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”便可借鑒該理論。 ? 我國(guó)新藥審評(píng)中心 2022年 3月 11日發(fā)布了“關(guān)于仿制藥 通用技術(shù)文件 （簡(jiǎn)稱 :CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”！ 各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求 ? 體外不一致 → 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率低！ 《 日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程 》 就是充分利用了該點(diǎn)。并根據(jù)藥物特性，如 BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對(duì)性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對(duì)試驗(yàn)。 ? 機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。 ? 如果某制劑，僅在 pH 出較好，在 pH ，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。 ? 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內(nèi)） 都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 ? 一個(gè)低品質(zhì)藥品 （ 如仿制制劑 ） ， 可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效 （ 如體內(nèi)環(huán)境正常者 ） ， 而對(duì)另一部分病人療效甚微 （ 如胃酸缺乏者 、 年老體弱者 ） ， 即有效性低 。 ? 結(jié) 果： 通過對(duì)溶出度（釋放度）試驗(yàn)的嚴(yán)格要求，大大推動(dòng)了制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！ 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 ● 工作理念 —— 通過控制藥品質(zhì)量的決定性、關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)， “ 一針見血式地 ” 實(shí)現(xiàn)國(guó)家管理部門的各種職能！ ? 目 的： 保證口服固