【正文】 ule B 具體實(shí)例： 兩 吲哚美辛膠囊 溶出度 與生物利用度的相關(guān)性 不相關(guān) 在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi) 0 2 4 6 100 0 2 4 6 中年婦女 A藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品 0 50 0 2 4 6 0 0 2 4 6 Time (h) 老年患者 0 2 4 6 0 2 4 6 年輕小伙 不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 溶出度 試 驗(yàn) 不同患者體內(nèi)生物利用度 槳板法、 50轉(zhuǎn) 槳板法、 75轉(zhuǎn) 槳板法、 100轉(zhuǎn) 彼此間就不相關(guān)了！ ? 由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多 pH值溶出曲線的測(cè)定。如設(shè)定得寬松 （如槳板法 /100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑）， 則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性了！ ? 對(duì)于仿制藥、 為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、 如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)？ 至關(guān)重要 溶出度技術(shù)應(yīng)用（一） —— 對(duì)于仿制藥的研發(fā) ? 闡述為何要做生物等效性 (BE)試驗(yàn)？如何做？ ● 如何提高 BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！ 這也正是溶出度試驗(yàn)作為體內(nèi)外相關(guān)性的一個(gè)重要體現(xiàn)！作為剖析固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段！ ? 體外一致 → 體內(nèi)多數(shù)一致、 BE試驗(yàn)成功率高！ 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅰ ) 均能夠具有相似 的溶出曲線 生物等效 大多數(shù)藥物 生物不等效 體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下 （低轉(zhuǎn)速） 生物等效性試驗(yàn) 這樣就大大提高了生物等效性 (BE)試驗(yàn)的成功率！ 但并不能替代 BE試驗(yàn)！ 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 原研藥 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 仿制藥 相同 相同 不同 90% 企業(yè)界的使命 仿制藥研發(fā)思路 → “ 殊途同歸 ” pH = pH = pH = 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0 2 4 6 Time (h) A B 溶出曲線 體內(nèi)血藥濃度 A B A B ?日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。 ? 世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。 ? 再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無(wú)法再進(jìn)行大量“ BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。 （列舉去年實(shí)例） 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅱ ) pH 7 溶出度 pH 1 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 . . 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0 2 4 6 0 5 10 15 20 25 Time (h) 0 2 4 6 0 5 10 15 20 25 胃酸正常患者 預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度 實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度 胃酸缺乏患者 不同廠家生產(chǎn)的 甲硝唑片 體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性 A藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品 0 1 2 3 4 5 6 7 0 10 20 30 40 Time (h) 0 1 2 3 4 5 6 7 0 10 20 30 40 Time (h) 年 輕 人 老 年 人 pH 兩不同藥廠生產(chǎn)的 地西泮片 體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性 0 20 40 60 80 0 10 % dissolved pH 0 20 40 60 Time (min) A B 胃酸缺乏者 胃酸正常者 0 50 100 150 200 250 300 350 0 2 4 6 Time (min) Concentration (ng/ml) 0 2 4 6 Time (min) Time (min) A B ? 日本規(guī)定： 如不一致、 BE試驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選取！ 故日本 《 橙皮書(shū) 》 中，在已結(jié)束的 586個(gè)品種中、約有 10個(gè)品種為兩套溶出曲線。 因 BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是 BE試驗(yàn)的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。 (1)已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異； (2)越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)； (3) 目前國(guó)內(nèi)仿制藥質(zhì)量便如此！ (4) USP七種溶出度試驗(yàn)法的由來(lái)。 也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！ 兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的 氟芬那酸膠囊 pH 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn) 血 藥 濃 度 不相關(guān) 造成以上不相關(guān)的原因： 也許是生物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常；對(duì)于體內(nèi)環(huán)境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！ 0 20 40 60 80 100 0 60 120 180 Time (h) % dissolved C D 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule C Capsule D 對(duì)參比制劑樣品批號(hào)的遴選 ? 原則上從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)來(lái)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。 對(duì)仿制制劑樣品的要求 ? 生產(chǎn)規(guī)模 10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10。 ? 選用的樣品應(yīng)在重量 /裝量差異所規(guī)定范圍的 1/2內(nèi) 。 ＃與美國(guó)作法有所不同：美國(guó)統(tǒng)一采用 、 、 。 (2) 如該藥物 pKa177。 ，以更好地把握該制劑的溶出特性。 (3) 無(wú)論何種制劑都不建議采用 ；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 溶出介質(zhì)配制方法： (1) 各國(guó)不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國(guó)別而定。 (2) 表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。 在日本橙皮書(shū)中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá) 90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在 5%以?xún)?nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對(duì)原研制劑的剖析： 裝置與轉(zhuǎn)速 片劑：槳板法 /50轉(zhuǎn)起始。 溶出介質(zhì) 不建議采用小杯法， 一律采用 900ml或 1000ml。 體外溶出曲線比較的具體操作 漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義 現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000ml。 漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義 ? 講述如何測(cè)定溶解度（日本橙皮書(shū)中收載）。 ? 絕非用該數(shù)據(jù)來(lái)推導(dǎo)溶出度試驗(yàn)用體積和溶出介質(zhì)中添加的表面活性劑濃度！ 溶 解 度 的 測(cè) 定 意 義 ? 對(duì)原研制劑的剖析： 試驗(yàn)參數(shù)的放寬 ? 在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無(wú)法進(jìn)行比較時(shí) ? 精密度差、必須提高精密度以使數(shù)據(jù)更具代表性時(shí) 轉(zhuǎn)速：增加至 75~100轉(zhuǎn)。 有機(jī)溶劑：對(duì)比剖析時(shí)可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。 論斷：對(duì)于創(chuàng)新藥、謹(jǐn)慎考慮，酌情申報(bào)！ 體外溶出試驗(yàn)參數(shù)的“極端條件” ? 原研制劑曲線類(lèi)型 參比制劑 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上時(shí) 無(wú)需采用 f1和 f2因子比較。 15%范圍內(nèi)。 ? 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在 177。 體外溶出曲線比較的具體操作 F1 因 子 計(jì) 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！ ???????????????????????n)(11005 0 l o gn1i2ttTRf2? F2 因 子比較時(shí)間點(diǎn)的確定 (1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。因 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴(lài)于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定 （精密度的代表性）： 對(duì)于 原研制劑 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過(guò) 10%。 對(duì)于本身變異性較大的品種， n可增至 12~18。 體外溶出曲線比較的具體操作 f1因子和 f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn) f1因子應(yīng)介于 0~15； f2因子應(yīng)至少大于 50（ 65）。 體外溶出曲線比對(duì)的附加要求 ? 還要有添加酶液溶出介質(zhì)的研究。 ? 日本 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加 100或 200 轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加 5倍后的比對(duì)研究。 皆是為防止劑量?jī)A斜（ dos