【正文】 現(xiàn)階段暫考慮國內加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過 2年。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請發(fā)改委 “單獨定價”！ 2022年 8月 10日、國家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標 ”中引入了 “差別定價政策”，擬定了三大類、 11小類產(chǎn)品可提出申請！其中： (1)獲得國家級資質機構認定其藥品有效性、安全性、質量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國家藥品審評等資質機構認定該藥品注冊標準指標明顯優(yōu)于同類其它品種的。 ?第四步 ：憑借質量標準上的優(yōu)勢，在市場推廣和技術營銷上“做足文章”，進而尋求在各處招標定價上的優(yōu)勢。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） (4) 針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學參數(shù)的評估 （國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評價指標中得以體現(xiàn)） (5) 對于重（裝）量差異，不采用中國藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒有準確度要求，故可放心大膽地進行“底限投料”?。?， 而采用國外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評判標準，生產(chǎn)出品質更加均一、含量更為靠近標示值(100%)的產(chǎn)品。 列舉如下： (1) 針對固體制劑的有效性 ——即生物利用度，提高溶出度試驗要求，如降低轉速、增加各 pH值溶出介質中的測定和要求，甚至效仿發(fā)達國家，采用多條溶出曲線進行評估！ (2) 針對液體制劑安全性 ——雜質控制，增加已知雜質、單個未知雜質、總雜質控制，且限度依照參比制劑擬定。企業(yè)可通過對比現(xiàn)行國內質量標準中這些指標與國外同品種質量標準找到差距，且必須購買來原研產(chǎn)品，針對以上各關鍵性評價指標進行對比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內在品質上存在的不足， 隨后有的放矢地進行“二次開發(fā)”， 重新研究制劑工藝 /處方篩選等，力爭研制生產(chǎn)出與原研品相同內在品質的自身仿制產(chǎn)品來。千萬不要對（國外）藥典迷信！ ? 質量標準本身就是一個不斷完善、不斷改變的過程。 ? 相信只有這樣，我們的制藥行業(yè)才能走上真正的康莊大道！才能找到國際軌道，從而與之接軌！ ? “數(shù)據(jù)造假者的呼聲”！ ? 丁香園網(wǎng)站上業(yè)內人士的肺腑之言！ 企 業(yè) 研 發(fā) 時 ? 一定要深刻領會國家新藥審評中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標準”的精神與內涵！ ? 原質量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證地分析。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對老年人和體質虛弱者；而進口藥品的品質始終如一?！?GMP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后 GMP時代”我們做些什么？ “含量”沒有任何技術含量?。?！ 第二階段 —— 生物等效性試驗 ? 由于沒有強制性要求，參比制劑一般均選用國內某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！ ? 受試者均選用健康、體質非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒有針對性選取！ ? 所使用的試驗品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實驗室“手工制作”的？甚至是～～ ? 評價標準要求低、范圍寬，指標少！ ? 現(xiàn)實情況不允許失敗?。I(yè)內“潛規(guī)則”） 上 市 了！ 銷 售 了！ ? 幾十個廠家生產(chǎn)！低水平惡性競爭，沒有出路！ ? 無法客觀比較相互品質，只好降價！一降再降！ ? 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ ? 藥品招標官員也無從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！ ? 不要說不同批號、就是“一板”的 6片溶出曲線有時都會差異懸殊 。 ? 目前，國內對釋放度的要求 在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求 —— 兩點間交叉過大，導致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手 ”！（與國外質量要求的對比?。? 列舉實例。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個嚴格的溶出度試驗條件，深入地研究制劑工藝”。一定要通過某渠道、購買來發(fā)達國家上市品作為參比制劑，進行處方篩選與制劑工藝研究，否則極有可能出現(xiàn)被推審的風險， (3)其后 BE試驗建議申請“一次性進口”，獲取少許樣品即可。 ? 溶出介質首選水、絕不建議采用酸介質。第一點是為避免“突釋”，故應設定為試驗 1~2小時后或溶出量相當于標示量20~30%時間點； ? 第二點是為考察藥品溶出特性，該限度應設定在溶出量約50%時間點；最后一點是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過 80%時間點。對于 治療窗狹窄 藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等 的藥物。 延伸至 —— 質量標準中應采用何介質？ ◎ 美國 傾向于不用水，因受 pH值影響！ ◎ 日本 傾向于用水。 (4) 最有區(qū)分力的介質（對于來源不同的同一制劑）。 (2) 在體內吸收部位的生理 pH值。 ● 強烈不建議采用小杯法。 相信，藥審中心老師肯定會歡迎此種更改，因為這充分說明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”！（呵呵 …… ） 現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 —— 延伸至 —— 質量標準中如何擬定溶出度試驗條件采用何裝置與溶出介質體積 ？ ● 片劑 首選 槳板法 /50轉 膠囊劑 首選 轉藍法 /50轉，如體積過大或粉末過多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法 /50轉、加沉降藍。 現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 —— 第二步： 取 1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進般“剖析與肢解”后（再輔以有關物質的厘清），如既有質量標準與研究論證結果相符（既溶出度試驗各參數(shù)），證明既有標準科學客觀，可參照。所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設計出多種模擬人體的模型用于此項研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎研究領域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！ 如何測定藥物滲透性？ 以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國口服藥物傳遞研究公司（ Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡稱 TSRL公司）在該公司網(wǎng)站提供了免費查詢系統(tǒng)，網(wǎng)址為：有該藥物的其他物理化學參數(shù)。 ③ logP5【 P 為在正辛醇 /水中的分配系數(shù) 】 ； ④ 分子量超過 500，尤其是 1000以上的多肽類藥物或具有大分子團結構式的抗生素類藥物。 如何測定藥物滲透性？ 影響藥物透膜性的主要因素有分子質量、親脂性和分子中的氫鍵。 世界衛(wèi)生組織 網(wǎng)站公布的藥物清單（ 30個） （截止 2022年 11月） ( 對乙酰氨基酚 = 撲熱息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韋 鹽酸阿米替林 阿替洛爾 磷酸氯喹 硫酸氯喹 鹽酸氯喹 西咪替丁 鹽酸環(huán)丙沙星 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鈉 鹽酸強力霉素 二鹽酸乙胺丁醇 呋塞米 布洛芬 異煙肼 拉米夫定 左氧氟沙星 鹽酸甲氟喹 甲硝唑 酸甲氧氯普胺 強的松龍 強的松 鹽酸普奈洛爾 吡嗪酰胺 硫酸奎納定 鹽酸雷尼替丁 利福平 鹽酸維拉帕米 (1)人體內腸灌注試驗 。 高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過 90%的藥物。 反之不可、還應進行 BE試驗。 對于“專業(yè)造假”的甄別 不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內在品質的一種手段、一種外在的表象與投影！ 不同“弧度”的溶出曲線0%20%40%60%80%100%0 20 40 60ABC溶出度技術應用（九） —— (1) 對于速釋制劑仿制藥的研發(fā)： 當原料藥屬于 BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質中 15分鐘溶出量達 85%以上。 溶出度技術應用（八） —— 溶出曲線與原研制劑相差甚遠，從而證明其為假藥。 例如：中國藥典格列齊特片 (II)擬定 60分鐘和 180分鐘時分別不得過 50%和不得少于 75%；卡馬西平片和氨茶堿片在 《 日本橙皮書 》 中擬定 5分鐘和 30分鐘時分別不得過 60%和不得少于 70%。 ※ 膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復合膜袋，確保產(chǎn)品的溶 出度與標示量的穩(wěn)定性。 用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、 市場監(jiān)督樣品 內在品質的評價 對以上應用的感悟 ● 國內某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告： ※ 原料藥相關雜質質量標準與進口注冊標準一致。針對這些產(chǎn)品內在品質的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因為每一產(chǎn)品皆采用 BE/BA試驗來予以評價是不現(xiàn)實的！ 對于不同來源同一制劑產(chǎn)品內在品質的評價 溶出度技術應用（六） —— 在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、市場監(jiān)督樣品內在品質是否發(fā)生變化。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行BA或 BE研究。 值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。其出發(fā)點與日本是完全一致的！該工作從 2022年初開始，每季度更新一次。 ? 批間差異評價：規(guī)定 ?2因子至少大于 65。（故 《 日本橙皮書 》 中極個別品種有兩套“標準四條溶出曲線”） 第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評價。 第二步： 四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。 2022年國家評價性抽驗結果啟示 (一 ) 原研品 3個批號 —— 完美制劑的完美表達！ 2022年國家評價性抽驗結果啟示 (一 ) 國內五家企業(yè)產(chǎn)品 4條溶出曲線！ 2022年國家評價性抽驗結果啟示 (一 ) 國內另六家企業(yè)產(chǎn)品 4條溶出曲線！ 法莫替丁片的四條溶出曲線 “錯落有致”與“溶解度”相一致 闡述仿制藥意義！ 奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線 pH＝ ～ 研究國內幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。 ? 仍未果、文號撤銷！ 卡馬西平片的四條溶出曲線 槳板法、 75轉、在四種介質中 ， 5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。 ? 原創(chuàng)廠先行測定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報送給國家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標準四條溶出曲線” 。 截止目前、該項工程基本技術，共進行了 857個品種的溶出度校準曲線繪制工作。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 “ 日本 薬品品質再評価工程” 針對的藥物類型 該理論主要應用于生物藥劑學分類系統(tǒng)里的 Ⅱ 和Ⅳ 類藥物。 本人曾在 20分