如何采用多條溶出曲線“剖析”口服固體制劑內在品質(參考版)
2025-01-21 00:07本頁面
【正文】 4. 綜合討論與說明溶出曲線比較時，有時會出現(xiàn)仿制制劑溶出曲線明顯高于（或快于）原研制劑，這并能說明仿制制劑質量優(yōu)于原研制劑，因為這同樣會出現(xiàn)生物利用度不等效現(xiàn)象！研發(fā)仿制制劑的宗旨就是要“仿得與原研制劑一致”。其生產規(guī)模亦應同參比制劑。3. 測定仿制制劑 通過以上對參比制劑的測定，確立“溶出曲線測定時間點”后，在這些時間點分別測定仿制制劑。 對于所選時間點溶出結果變異系數(shù)的規(guī)定以上所選用的第一時間點溶出結果變異系數(shù)(RSD)應不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結果變異系數(shù)(RSD)均應不得過10%。如按照“ 試驗參數(shù)的放寬”項下試驗后，最終溶出量仍未達到普通制劑90%、緩控釋制劑85%時，不建議再采用更為極端的條件。溶出量平均差異與相應?2因子臨界值關系表比較時間點溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2因子臨界值8365504136由此可見，若直觀評估、各時間點差異在10%或5%以內，則可基本斷定?2因子大于50或大于65。當用于不同來源制劑間比較時，?1因子應介于0~15間、?2因子應≥50；當用于同一來源制劑間比較時（批間/批內差異、各種變更等），?2因子應≥65。(3) 參比制劑在30分鐘后達85%以上時 建議采用f1和f2因子比較法。(2) 參比制劑在15~30分鐘內溶出量達85%以上時 即可采用f2因子比較（比較5或130分鐘三個時間點），又可采用直接比較法：對應于參比制劑平均溶出量分別為60％和85％兩個時間點，兩者平均溶出量差均在177。累積校正計算公式如下： 補液時其中 Cn為各時間點取出后的樣品濃度（即稀釋前的）； L為制劑標示量（單位需與Cn一致）V1為各時間點固定取樣體積； V2為溶出介質體積；該公式如采用各時間點測得釋放量表示，則可演變?yōu)椋浩渲?An為各時間點測得釋放量 不補液時其中 Cn為各時間點取出后的樣品濃度（即稀釋前的）； L為制劑標示量（單位需與Cn一致）V1為各時間點固定取樣體積； V2為溶出介質體積； 溶出曲線比較法(1) 參比制劑15分鐘內溶出量達85%以上（50轉時），則無需進行曲線比較。由于體積較大，則應進行結果累積校正，否則不利于正確判斷。 樣品取出后的處理 按照規(guī)定，樣品取出后應予以過濾，但考慮到濾膜吸附的影響（尤對于預經微粉化處理過的小規(guī)格難溶藥物制劑，影響更甚），建議如下：(1) 如其后為高效液相色譜法，建議取出后勿過濾，直接離心后取上清液測定；甚至直接置于液相小瓶后靜置一段時間進樣亦可！如此，便可每次取樣時僅量取2ml；由于體積相對于整體的900~1000ml甚小，故可省略掉其后的結果累積校正。鑒于目前自動進樣已較為普及，故該法與紫外法相比，具有無可比擬的優(yōu)勢；尤其目前超高速液相的出現(xiàn)，更可實現(xiàn)“事半功倍”之效。該法可大大降低輔料干擾。添加表面活性劑時，應注意不同來源試劑可能會對試驗結果帶來顯著性差異的情況，尤其是在使用十二烷基硫酸鈉時。如仍未果，再增加轉速至75~100轉（片劑）或75~120轉（膠囊劑）。 試驗參數(shù)的放寬在某溶出介質中，當結束時間點溶出量仍達不到普通制劑90%、緩控釋制劑85%時，則可酌情放寬溶出度試驗參數(shù)。 不建議采用小杯法，一并采用大杯法、體積設定為900~1000ml
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