【正文】 GMP ? 對(duì)設(shè)備要求概括為五個(gè)方面： 1）設(shè)備設(shè)計(jì)、尺寸和定位； 2）設(shè)備結(jié)構(gòu)； 3）設(shè)備清潔及維護(hù)保養(yǎng)； 4）自動(dòng)化的、機(jī)械化的及電子的設(shè)備； 5）過(guò)濾器； ? 設(shè)計(jì)、選型、組裝調(diào)試 105 六、 GMP驗(yàn)證與認(rèn)證（ GVP） ? GMP驗(yàn)證發(fā)展簡(jiǎn)史： ? 起源于 20世紀(jì) 70年代，美國(guó)的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導(dǎo)至敗血癥的出現(xiàn)。（最多感染病例達(dá)到 400余人） ? 歐洲： 1972年在英國(guó)有所叫德旺波特的醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經(jīng)消毒后有部分藥液未達(dá)到無(wú)菌以致造成病人使用后發(fā)生死亡。德旺波特事故發(fā)生后，組織專(zhuān)家進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果認(rèn)為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團(tuán)所堵塞，結(jié)果導(dǎo)致在滅菌時(shí)消毒柜內(nèi)的空氣無(wú)法順利排出，局部空間達(dá)不到預(yù)定滅菌溫度。加上溫度計(jì)損壞，而且抽樣和檢測(cè)方面也存在失誤。此事故的發(fā)生關(guān)健是沒(méi)有進(jìn)行必要的過(guò)程驗(yàn)證，成品質(zhì)量得不到有效的保證。 106 美國(guó) GVP發(fā)展史 ? 1962年 之前：藥品的抽樣檢驗(yàn) —— “治表” ：樣品檢驗(yàn)的結(jié)果是判別藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)。樣品按藥典要求檢驗(yàn)合格， 即判合格；反之，則判為不合格。 ? 被抽校樣品的結(jié)果并不都能真實(shí)地反映市場(chǎng)上藥品實(shí)際的質(zhì)量狀況 ? 1962年 ： GMP立法， “質(zhì)量保證”概念的新的起點(diǎn) —— 如果制藥工廠所采用的生產(chǎn)工藝達(dá)不到規(guī)定的要求，不管樣品抽檢是否合格， FDA有權(quán)將這樣的工藝生產(chǎn)出來(lái)的藥品視作偽劣藥品而不予認(rèn)可。 107 美國(guó) GVP發(fā)展史 ? 低劑量高效的片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強(qiáng)的松的臨床投訴進(jìn)行跟蹤調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些工廠生產(chǎn)的大多數(shù)批號(hào)的藥品的混合不均勻即問(wèn)題出在工藝上。 ? 大輸液產(chǎn)品造成的傷害及死亡案例進(jìn)行的調(diào)查分析中，認(rèn)為造成產(chǎn)品微生物污染的原因是：藥液滅菌的標(biāo)準(zhǔn)滅菌值 Fo太低，即滅菌不完全，用來(lái)冷卻已滅菌產(chǎn)品的冷卻水是非無(wú)菌的，冷卻水中的微少物在產(chǎn)品滅菌最后階段的冷卻過(guò)程中，隨著冷卻水通過(guò)螺旋蓋滲入產(chǎn)品或污染了鋁蓋和膠塞間的部位，并在使用前的穿刺過(guò)程中進(jìn)一步污染了瓶?jī)?nèi)的藥液。 ? 立足點(diǎn)是在質(zhì)量檢驗(yàn)上，而不是在質(zhì)量保證上 ? —— “工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)是我們的立足點(diǎn)” 108 美國(guó) GVP發(fā)展史 ? 美國(guó) FDA于 1976年開(kāi)始強(qiáng)調(diào)對(duì)滅菌工序的驗(yàn)證。但工藝驗(yàn)證的定義遲至 1978年 6月才出現(xiàn)于FDA公布的《藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》 ? FDA于 1987年 5月發(fā)布了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證總則指南。從工藝驗(yàn)證的第一個(gè)定義及第一個(gè)指導(dǎo)性文件的出現(xiàn)至今近 10年的時(shí)間 109 美國(guó) GVP發(fā)展史 ? WHO的 GMPl992年版以第五章整篇的篇幅闡明了對(duì)驗(yàn)證的要求。該規(guī)范對(duì)驗(yàn)證的原則要求是： 對(duì)關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證； 采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時(shí)，應(yīng)證明它們對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性，即利用確定的物料、設(shè)備及所制定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品； 對(duì)生產(chǎn)工藝的重大改變，包括影響產(chǎn)品質(zhì)最和／或生產(chǎn)重現(xiàn)性的任何設(shè)備或物料方面的改變，都應(yīng)驗(yàn)證。 110 現(xiàn) 今 ? 驗(yàn)證概念的應(yīng)用呈現(xiàn)雙向擴(kuò)展趨勢(shì) ? －擴(kuò)展的 個(gè)方向是供貨單位，把驗(yàn)證的概念應(yīng)用到原料和內(nèi)包裝材料供貨單位。 ? －擴(kuò)展的另一個(gè)方向是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。對(duì)一個(gè)新藥而言，F(xiàn)DA在新藥申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定中，賦予開(kāi)發(fā)部設(shè)計(jì)、優(yōu)選和審定工藝條件即確認(rèn)工藝能力的責(zé)任。未經(jīng)驗(yàn)證的工藝資料不得上報(bào)。由于 FDA的要求，開(kāi)發(fā)部門(mén)在工藝驗(yàn)證中的地位和作用正在上升。他們必須在工藝驗(yàn)證開(kāi)始以前，提供試驗(yàn)室小試、中試及放大生產(chǎn)的有關(guān)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的詳細(xì)資料。他們還應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)指導(dǎo)生產(chǎn)部門(mén)完成首批商品性生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。 111 驗(yàn)證的意義 ? 產(chǎn)品質(zhì)量保證： 驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。 ? 企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益： 驗(yàn)證活動(dòng)能減少產(chǎn)品報(bào)廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶(hù)投訴以及從市場(chǎng)撤回產(chǎn)品的事例大為減少。如滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來(lái)判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴(lài)于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢查，所有這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。 ? 符合藥品管理要求 ，易于通過(guò)藥品管理部門(mén)的檢查：因?yàn)?驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)GMP的承諾 112 ? WHO1992年版的 GMP對(duì)驗(yàn)證作了如下的定義： 系指能證實(shí) 任何程序 、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為。 ? 美國(guó) cGMP： 驗(yàn)證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的， FDA把工藝驗(yàn)證定義為“一個(gè)有文件和記錄的方案，它能使一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)的工藝過(guò)程確實(shí)始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 我國(guó) GMP1998第八十五條驗(yàn)證定義： （首次將“驗(yàn)證”專(zhuān)列一章） 是證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備物料、活動(dòng)或系統(tǒng)實(shí)際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動(dòng)。 定義： GVP(Good Validation Practice) 驗(yàn)證管理規(guī)范 113 驗(yàn)證的內(nèi)容 ? 包括廠房、設(shè)施、設(shè)備的驗(yàn)證 ? 機(jī)構(gòu)和人員素質(zhì)的確認(rèn) ? 產(chǎn)品的驗(yàn)證 ? 生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證 ? 檢驗(yàn)與計(jì)量的驗(yàn)證 114 驗(yàn)證程序 ? 驗(yàn)證的基本程序： ? 提出驗(yàn)證要求 ? 建立驗(yàn)證組織 ? 提出驗(yàn)證項(xiàng)目 ? 制訂驗(yàn)證方案 ? 驗(yàn)證方案的審批 ? 組織實(shí)施 ? 驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告及批準(zhǔn) 驗(yàn)證組織包括： 質(zhì)量控制部門(mén) 生產(chǎn)部門(mén) 工程部門(mén) 開(kāi)發(fā)部門(mén) 115 工廠項(xiàng)目驗(yàn)證 116 一、設(shè)計(jì)／立標(biāo) ? 設(shè)計(jì)即設(shè)定工廠和產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 一是工廠設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； ? 二是產(chǎn)品方案及相應(yīng)的工藝要求。有了產(chǎn)品方案即計(jì)劃生產(chǎn)的品種以后，才能提出相應(yīng)的工藝要求，以至整個(gè)工廠的設(shè)計(jì)要求。 117 二、驗(yàn)證 ? 當(dāng)一個(gè)藥廠完成土建，機(jī)器設(shè)備進(jìn)場(chǎng)安裝后，第二個(gè)面臨的環(huán)節(jié)是確認(rèn)和驗(yàn)證。在設(shè)計(jì)單位或咨詢(xún)單位、安裝單位、供貨商及本廠各個(gè)有關(guān)職能部門(mén)的共同參與下，按照設(shè)定的方案進(jìn)行確認(rèn)工作，以確認(rèn)： ? (一 )廠房； (二 )機(jī)器設(shè)備的安裝； (三 )設(shè)備運(yùn)行； (四 ) 工藝驗(yàn)證； (五 )模擬性生產(chǎn)及試生產(chǎn)性的驗(yàn)證。 ? 將設(shè)計(jì)的設(shè)想變成現(xiàn)實(shí) 118 三、定標(biāo) ? 質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，產(chǎn)品的質(zhì)量要靠遵循各種標(biāo)準(zhǔn)的操作法來(lái)保證。定標(biāo)是立企業(yè)的“法”，即確定工廠的各種管理軟件。 ? (一 )工藝規(guī)程 (包括處方、生產(chǎn)方法、原料、輔料、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢驗(yàn)方法，成品注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法，成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及內(nèi)控檢驗(yàn)方法，生產(chǎn)過(guò)程控制規(guī)程，留樣考察檢驗(yàn)方法等 )。 (二 )基準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄／生產(chǎn)指令。 (三 )標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (包括通則、生產(chǎn)管理、倉(cāng)庫(kù)管理、清潔規(guī)程、質(zhì)量管理等方面的通用規(guī)程、崗位操作法 )。 (四 )工藝設(shè)備技術(shù)說(shuō)明書(shū)或操作指南。 119 四、生產(chǎn) ? 生產(chǎn)的過(guò)程應(yīng)是執(zhí)行各種標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程。生產(chǎn)應(yīng)遵循“有章可循，照章辦事”的原則。離開(kāi)了這一點(diǎn)，生產(chǎn)就不可能處于一種嚴(yán)格的管理狀態(tài)。 ? 試生產(chǎn)及生產(chǎn)的過(guò)程可以看作是一個(gè)繼續(xù)驗(yàn)證的過(guò)程，即驗(yàn)證所制定的各種規(guī)程是否切合實(shí)際，是否隨著時(shí)間的推移需要修訂。因此，任何偏差都應(yīng)記錄在案，供以后的再驗(yàn)證使用。 120 五、監(jiān)控 ? 這一步的內(nèi)容包括生產(chǎn)的日常監(jiān)控以及一定時(shí)間工廠組織的自檢和審計(jì)。產(chǎn)品的檢驗(yàn)并不能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。生產(chǎn)的各種條件和運(yùn)行狀態(tài)必須保持在已驗(yàn)證過(guò)的條件和狀態(tài)之下，偏離已驗(yàn)證的狀態(tài)，產(chǎn)品的質(zhì)量就可能受到影響。 ? 每一個(gè)重要的生產(chǎn)條件都應(yīng)當(dāng)加以監(jiān)控，生產(chǎn)和控制系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行檢查，這也是 GMP的基本要求。 121 六、再驗(yàn)證 ? 設(shè)備更新、工藝條件的改變、機(jī)器設(shè)備經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)行以后性能的變化可能會(huì)影響到已驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)，原先驗(yàn)證過(guò)的平衡狀態(tài)可能會(huì)發(fā)生飄移。檢查是否出現(xiàn)了這種狀況或在已驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)發(fā)生飄移時(shí)，通過(guò)再驗(yàn)證來(lái)建立新的驗(yàn)證狀態(tài)是再驗(yàn)證的使命。 122 二、舉例 自動(dòng)充填包裝機(jī)清潔驗(yàn)證 .doc ? 一、清潔驗(yàn)證方案 ? 二、驗(yàn)證結(jié)果、記錄、報(bào)告 123 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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