【正文】 GMP ? 對設備要求概括為五個方面： 1）設備設計、尺寸和定位； 2）設備結構； 3）設備清潔及維護保養(yǎng)； 4）自動化的、機械化的及電子的設備； 5）過濾器； ? 設計、選型、組裝調試 105 六、 GMP驗證與認證（ GVP） ? GMP驗證發(fā)展簡史： ? 起源于 20世紀 70年代，美國的一些制藥廠生產的靜脈注射劑受到污染，導至敗血癥的出現。（最多感染病例達到 400余人） ? 歐洲： 1972年在英國有所叫德旺波特的醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經消毒后有部分藥液未達到無菌以致造成病人使用后發(fā)生死亡。德旺波特事故發(fā)生后，組織專家進行了調查，結果認為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團所堵塞，結果導致在滅菌時消毒柜內的空氣無法順利排出，局部空間達不到預定滅菌溫度。加上溫度計損壞，而且抽樣和檢測方面也存在失誤。此事故的發(fā)生關健是沒有進行必要的過程驗證，成品質量得不到有效的保證。 106 美國 GVP發(fā)展史 ? 1962年 之前：藥品的抽樣檢驗 —— “治表” ：樣品檢驗的結果是判別藥品質量的唯一法定依據。樣品按藥典要求檢驗合格， 即判合格；反之，則判為不合格。 ? 被抽校樣品的結果并不都能真實地反映市場上藥品實際的質量狀況 ? 1962年 ： GMP立法， “質量保證”概念的新的起點 —— 如果制藥工廠所采用的生產工藝達不到規(guī)定的要求，不管樣品抽檢是否合格， FDA有權將這樣的工藝生產出來的藥品視作偽劣藥品而不予認可。 107 美國 GVP發(fā)展史 ? 低劑量高效的片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強的松的臨床投訴進行跟蹤調查時發(fā)現，有些工廠生產的大多數批號的藥品的混合不均勻即問題出在工藝上。 ? 大輸液產品造成的傷害及死亡案例進行的調查分析中，認為造成產品微生物污染的原因是：藥液滅菌的標準滅菌值 Fo太低，即滅菌不完全，用來冷卻已滅菌產品的冷卻水是非無菌的，冷卻水中的微少物在產品滅菌最后階段的冷卻過程中，隨著冷卻水通過螺旋蓋滲入產品或污染了鋁蓋和膠塞間的部位，并在使用前的穿刺過程中進一步污染了瓶內的藥液。 ? 立足點是在質量檢驗上，而不是在質量保證上 ? —— “工藝驗證應當是我們的立足點” 108 美國 GVP發(fā)展史 ? 美國 FDA于 1976年開始強調對滅菌工序的驗證。但工藝驗證的定義遲至 1978年 6月才出現于FDA公布的《藥品工藝檢查驗收標準》 ? FDA于 1987年 5月發(fā)布了生產工藝驗證總則指南。從工藝驗證的第一個定義及第一個指導性文件的出現至今近 10年的時間 109 美國 GVP發(fā)展史 ? WHO的 GMPl992年版以第五章整篇的篇幅闡明了對驗證的要求。該規(guī)范對驗證的原則要求是： 對關鍵的生產工藝應該進行前驗證或回顧性驗證； 采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時，應證明它們對常規(guī)生產的適用性，即利用確定的物料、設備及所制定的生產工藝能穩(wěn)定地生產出符合質量標準的產品； 對生產工藝的重大改變，包括影響產品質最和／或生產重現性的任何設備或物料方面的改變，都應驗證。 110 現 今 ? 驗證概念的應用呈現雙向擴展趨勢 ? －擴展的 個方向是供貨單位，把驗證的概念應用到原料和內包裝材料供貨單位。 ? －擴展的另一個方向是產品開發(fā)。對一個新藥而言，FDA在新藥申請的有關規(guī)定中，賦予開發(fā)部設計、優(yōu)選和審定工藝條件即確認工藝能力的責任。未經驗證的工藝資料不得上報。由于 FDA的要求，開發(fā)部門在工藝驗證中的地位和作用正在上升。他們必須在工藝驗證開始以前，提供試驗室小試、中試及放大生產的有關產品及其生產工藝的詳細資料。他們還應當負責指導生產部門完成首批商品性生產規(guī)模的工藝驗證。 111 驗證的意義 ? 產品質量保證： 驗證了的工藝為產品的質量提供了可靠的保證。 ? 企業(yè)經濟效益： 驗證活動能減少產品報廢、返工和復檢的次數并使用戶投訴以及從市場撤回產品的事例大為減少。如滅菌工藝經過驗證以后，可以根據工藝監(jiān)控的參數來判定產品是否合格，而不依賴于最終產品的無菌檢查，所有這些將轉為工廠的經濟效益。 ? 符合藥品管理要求 ，易于通過藥品管理部門的檢查：因為 驗證是質量保證的一種手段，質量保證靠它來實現對GMP的承諾 112 ? WHO1992年版的 GMP對驗證作了如下的定義： 系指能證實 任何程序 、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的行為。 ? 美國 cGMP： 驗證的基本概念是保證工藝、設施、設備和規(guī)程是適合的， FDA把工藝驗證定義為“一個有文件和記錄的方案，它能使一項專門的工藝過程確實始終如一地生產出符合預定規(guī)格及質量標準的產品。 ? 我國 GMP1998第八十五條驗證定義： （首次將“驗證”專列一章） 是證明任何程序、生產過程、設備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導致預想結果，載入文件的行動。 定義： GVP(Good Validation Practice) 驗證管理規(guī)范 113 驗證的內容 ? 包括廠房、設施、設備的驗證 ? 機構和人員素質的確認 ? 產品的驗證 ? 生產過程的驗證 ? 檢驗與計量的驗證 114 驗證程序 ? 驗證的基本程序： ? 提出驗證要求 ? 建立驗證組織 ? 提出驗證項目 ? 制訂驗證方案 ? 驗證方案的審批 ? 組織實施 ? 驗證總結報告及批準 驗證組織包括： 質量控制部門 生產部門 工程部門 開發(fā)部門 115 工廠項目驗證 116 一、設計／立標 ? 設計即設定工廠和產品的標準。 ? 一是工廠設計標準； ? 二是產品方案及相應的工藝要求。有了產品方案即計劃生產的品種以后，才能提出相應的工藝要求，以至整個工廠的設計要求。 117 二、驗證 ? 當一個藥廠完成土建，機器設備進場安裝后，第二個面臨的環(huán)節(jié)是確認和驗證。在設計單位或咨詢單位、安裝單位、供貨商及本廠各個有關職能部門的共同參與下，按照設定的方案進行確認工作，以確認： ? (一 )廠房； (二 )機器設備的安裝； (三 )設備運行； (四 ) 工藝驗證； (五 )模擬性生產及試生產性的驗證。 ? 將設計的設想變成現實 118 三、定標 ? 質量是設計和生產出來的，產品的質量要靠遵循各種標準的操作法來保證。定標是立企業(yè)的“法”，即確定工廠的各種管理軟件。 ? (一 )工藝規(guī)程 (包括處方、生產方法、原料、輔料、包裝材料標準和相應的檢驗方法，成品注冊質量標準及檢驗方法，成品內控質量標準及內控檢驗方法，生產過程控制規(guī)程，留樣考察檢驗方法等 )。 (二 )基準批生產記錄／生產指令。 (三 )標準操作規(guī)程 (包括通則、生產管理、倉庫管理、清潔規(guī)程、質量管理等方面的通用規(guī)程、崗位操作法 )。 (四 )工藝設備技術說明書或操作指南。 119 四、生產 ? 生產的過程應是執(zhí)行各種標準的過程。生產應遵循“有章可循，照章辦事”的原則。離開了這一點，生產就不可能處于一種嚴格的管理狀態(tài)。 ? 試生產及生產的過程可以看作是一個繼續(xù)驗證的過程，即驗證所制定的各種規(guī)程是否切合實際，是否隨著時間的推移需要修訂。因此，任何偏差都應記錄在案，供以后的再驗證使用。 120 五、監(jiān)控 ? 這一步的內容包括生產的日常監(jiān)控以及一定時間工廠組織的自檢和審計。產品的檢驗并不能確保產品的質量。生產的各種條件和運行狀態(tài)必須保持在已驗證過的條件和狀態(tài)之下，偏離已驗證的狀態(tài)，產品的質量就可能受到影響。 ? 每一個重要的生產條件都應當加以監(jiān)控，生產和控制系統(tǒng)應當定期進行檢查，這也是 GMP的基本要求。 121 六、再驗證 ? 設備更新、工藝條件的改變、機器設備經過長期運行以后性能的變化可能會影響到已驗證過的狀態(tài)，原先驗證過的平衡狀態(tài)可能會發(fā)生飄移。檢查是否出現了這種狀況或在已驗證過的狀態(tài)發(fā)生飄移時，通過再驗證來建立新的驗證狀態(tài)是再驗證的使命。 122 二、舉例 自動充填包裝機清潔驗證 .doc ? 一、清潔驗證方案 ? 二、驗證結果、記錄、報告 123 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH