【正文】 “藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”有關(guān)規(guī)定的通知 ? 四、為確?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 (1998年修訂 )的貫徹執(zhí)行，我局將分劑型、分品種有步驟地組織實(shí)施 GMP認(rèn)證工作。 21 ? GMP：它是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是一套系統(tǒng)、科學(xué)的管理制度 ? 定義：是指負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì)到廠房、設(shè)施、建筑、設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料直至成品的儲(chǔ)存與銷售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系， 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的最低要求，入市的通行證和先決條件，而不是企業(yè)榮譽(yù)證書(shū) 定義 22 ? 合適的 —— 廠房、設(shè)施、設(shè)備 ? 合格的 —— 原輔料、包裝材料 ? 訓(xùn)練有素的 —— 生產(chǎn)、管理人員 ? 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的 —— 生產(chǎn)方法 ? 可靠的 —— 監(jiān)控措施 ? 嚴(yán)格的 —— 管理制度 ? 完善的 —— 銷后服務(wù) 要求的內(nèi)容： 硬件 軟件 23 指對(duì)全過(guò)程（從原輔料的購(gòu)買(mǎi)到生產(chǎn)再到售后服務(wù)）的管理。 ? 第四條 企業(yè) 主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的 負(fù)責(zé)人 應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。 對(duì)從事高生物活性、高毒性、強(qiáng)污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)。同一廠房?jī)?nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。 32 ? 4）動(dòng)力（鍋爐房、空壓站、變電所、配電間、冷凍站） ? 5）公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等） ? 6）環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化） ? 7）生活、管理措施（辦公樓、食堂等） ? 8）運(yùn)輸?shù)缆罚ㄜ噹?kù)、道路等） 33 (1) 總平面布置除遵循國(guó)家有關(guān)工業(yè)企業(yè)總體設(shè)計(jì)原則外，還應(yīng)符合有利于環(huán)境凈化，避免交叉污染等要求。青霉素類生產(chǎn)廠方的設(shè)置應(yīng)考慮防止與其他產(chǎn)品的交叉污染。 (5) 廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與貨流分流的原則?？奢o植草坪或種植對(duì)大氣含塵、含菌濃度不產(chǎn)生有害影響的樹(shù)木，但不宜種花。潔凈技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的廣泛應(yīng)用，已引起廣大設(shè)計(jì)、施工、生產(chǎn)、管理等部門(mén)和人員共同關(guān)注。因此，醫(yī)藥潔凈廠房的設(shè)計(jì)重點(diǎn)應(yīng)與 CMP宗旨相一致。當(dāng)企業(yè)申請(qǐng) CMP認(rèn)證時(shí)，檢查人員還會(huì)對(duì)建成的廠房再次進(jìn)行認(rèn)證檢查。 ? 二、空態(tài)測(cè)試時(shí)，亂流潔凈室的噪聲級(jí)不宜大于 60分貝；層流潔凈室的噪聲級(jí)不應(yīng)大于 65分貝。 45 案例分析 1 46 案例分析 1 47 案例分析 2 ? 如何分清平面布局中的人流、物流。 48 案例分析 3 ? 人員凈化－進(jìn)入 1萬(wàn)級(jí)區(qū)域的更衣次數(shù) ? 推行 GMP以來(lái)，一向不以為然的更衣得到廣泛的關(guān)注，這是一種進(jìn)步，但如今更衣程序越來(lái)越復(fù)雜，次數(shù)越來(lái)越多，進(jìn)入一萬(wàn)級(jí)甚至出現(xiàn)三四次更衣。 ? 凈水管已安裝在技術(shù)吊頂中，穿行于整個(gè)空間。 ? 結(jié)論：看來(lái)第二種方案是浪費(fèi)，其實(shí)第二種方案是快捷、省錢(qián)的措施。最常見(jiàn)的形式為塵粒污染和微生物污染。 ? 不同等級(jí)生產(chǎn)區(qū)域有不同的凈化要求 63 進(jìn)擊非無(wú)菌潔凈室 (區(qū) ) 的生產(chǎn)人員凈化程 64 進(jìn)入非無(wú)菌、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序 65 不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序 66 無(wú)菌制劑 ? 滅菌（ sterilization） ：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的過(guò)程。 常用氣體： 環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等 （ 2）藥液滅菌法： 適用： 常用于其它滅菌方法的輔助。 ?控制產(chǎn)品所接觸之大氣的潔凈度及溫濕度， ?使生產(chǎn)能在一個(gè)良好之環(huán)境空間中制備產(chǎn)品。氣流遇障繞行，粒子因慣性偏離氣流方向并撞到障礙物上。粒子越小，無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)越劇烈，撞擊障礙物的機(jī)會(huì)越多，因此過(guò)濾效果越好。 76 粒徑 效率圖 77 纖維過(guò)濾材料 ? 過(guò)濾材料功能：既有效地?cái)r截塵埃粒子，又不對(duì)氣流形成過(guò)大的阻力。無(wú)數(shù)纖維的阻力之和就是過(guò)濾器的阻力。濾料面積越大，能容納粉塵越多，過(guò)濾器壽命越長(zhǎng)。 81 潔凈度級(jí)別 粒 徑 (um) 1 NA 10 350 NA 100 NA 750 300 100 NA 1000 NA NA NA 1000 10000 NA NA NA 10000 100000 NA NA NA 100000 700 美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（ USA Federal Standard） 209E（ 1992年） 82 中國(guó)藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 塵埃最允許數(shù) /平方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥5um 浮游菌個(gè) /立方米 沉降菌個(gè) /皿 .30min 100 3500 0 5 1 10000 350,000 2,000 100 3 100000 3,500,000 20,000 500 10 300000 10,500,000 61,800 NA 15 83 空氣凈化設(shè)備 ?初效過(guò)濾器 ?中效過(guò)濾器 ?高效過(guò)濾器 按性能分 84 ? 適用：空調(diào)與通風(fēng)系統(tǒng) 預(yù)過(guò)濾 、潔凈室 回風(fēng)過(guò)濾 、局部高效過(guò)濾裝置的預(yù)過(guò)濾，主要用于過(guò)濾 5μm 及以上粒徑的塵埃粒子。邊框有冷板噴塑、鍍鋅板等形式，過(guò)濾材料有無(wú)紡布、玻璃纖維等，過(guò)濾粒徑1～ 5um，過(guò)濾效率 60～ 95%（比色法）。以及各種空調(diào)系統(tǒng)的除塵除油粗過(guò)濾。風(fēng)淋室的兩道門(mén)電子互鎖，可以兼起氣閘室的作用，防止未被凈化的空氣進(jìn)入潔凈室，經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾后的潔凈氣流由可旋轉(zhuǎn)噴嘴從各個(gè)方向噴射至人身上，有效而迅速清除塵埃粒子，清除后的塵埃粒子再由初、高效過(guò)濾器過(guò)濾后重新循環(huán)到風(fēng)淋區(qū)域內(nèi)。 95 96 97 98 凈化棚 ? 一種投資少而凈化級(jí)別高，移動(dòng)比較方便的簡(jiǎn)易凈化裝置。 3，適用于建局部潔凈區(qū)域潔凈度的提高。 101 辦 法 搭建制作風(fēng)管專用房： 面積根據(jù)需要可大可小。在風(fēng)管拼裝室內(nèi)，地面要輔地毯，這樣可保證制作、拼裝風(fēng)管的質(zhì)量。（最多感染病例達(dá)到 400余人） ? 歐洲： 1972年在英國(guó)有所叫德旺波特的醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經(jīng)消毒后有部分藥液未達(dá)到無(wú)菌以致造成病人使用后發(fā)生死亡。 106 美國(guó) GVP發(fā)展史 ? 1962年 之前：藥品的抽樣檢驗(yàn) —— “治表” ：樣品檢驗(yàn)的結(jié)果是判別藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)。 ? 大輸液產(chǎn)品造成的傷害及死亡案例進(jìn)行的調(diào)查分析中，認(rèn)為造成產(chǎn)品微生物污染的原因是：藥液滅菌的標(biāo)準(zhǔn)滅菌值 Fo太低，即滅菌不完全，用來(lái)冷卻已滅菌產(chǎn)品的冷卻水是非無(wú)菌的，冷卻水中的微少物在產(chǎn)品滅菌最后階段的冷卻過(guò)程中，隨著冷卻水通過(guò)螺旋蓋滲入產(chǎn)品或污染了鋁蓋和膠塞間的部位，并在使用前的穿刺過(guò)程中進(jìn)一步污染了瓶?jī)?nèi)的藥液。該規(guī)范對(duì)驗(yàn)證的原則要求是： 對(duì)關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證； 采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時(shí)，應(yīng)證明它們對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性，即利用確定的物料、設(shè)備及所制定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品； 對(duì)生產(chǎn)工藝的重大改變，包括影響產(chǎn)品質(zhì)最和／或生產(chǎn)重現(xiàn)性的任何設(shè)備或物料方面的改變，都應(yīng)驗(yàn)證。未經(jīng)驗(yàn)證的工藝資料不得上報(bào)。 111 驗(yàn)證的意義 ? 產(chǎn)品質(zhì)量保證： 驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。 ? 美國(guó) cGMP： 驗(yàn)證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的， FDA把工藝驗(yàn)證定義為“一個(gè)有文件和記錄的方案，它能使一項(xiàng)專門(mén)的工藝過(guò)程確實(shí)始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。有了產(chǎn)品方案即計(jì)劃生產(chǎn)的品種以后，才能提出相應(yīng)的工藝要求，以至整個(gè)工廠的設(shè)計(jì)要求。定標(biāo)是立企業(yè)的“法”，即確定工廠的各種管理軟件。 (四 )工藝設(shè)備技術(shù)說(shuō)明書(shū)或操作指南。 ? 試生產(chǎn)及生產(chǎn)的過(guò)程可以看作是一個(gè)繼續(xù)驗(yàn)證的過(guò)程，即驗(yàn)證所制定的各種規(guī)程是否切合實(shí)際，是否隨著時(shí)間的推移需要修訂。生產(chǎn)的各種條件和運(yùn)行狀態(tài)必須保持在已驗(yàn)證過(guò)的條件和狀態(tài)之下，偏離已驗(yàn)證的狀態(tài)，產(chǎn)品的質(zhì)量就可能受到影響。 122 二、舉例 自動(dòng)充填包裝機(jī)清潔驗(yàn)證 .doc ? 一、清潔驗(yàn)證方案 ? 二、驗(yàn)證結(jié)果、記錄、報(bào)告 123 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH