【正文】 ） 塵粒數(shù) （個／ m3 ） 沉降菌 (Φcm碟 ） 浮游菌 (個／ m3) 100級 ≥ ≤3,500 ≤１ ≤5 ≥5 0 10000級 ≥ ≤350,000 ≤３ ≤100 ≥5 ≤2,000 100000級 ≥ ≤3,500,000 ≤10 ≤500 ≥5 ≤20,000 大于 100000 (相當(dāng)于300000級 ) ≥ ≤10000000 ≥5 ≤61800 59 空氣凈化 ? 制劑車間不同劑型 ,不同類別、不同品種、不同工序?qū)Νh(huán)境有不同的結(jié)凈級別要求 ? 按 GMP98 規(guī)定 ,藥品生產(chǎn)結(jié)凈區(qū)的空氣結(jié)凈劃分為四個級別 ,根據(jù)塵粒最大允許數(shù) / m3 ( ≥0. 5μm , ≥5μm) 及微生物最大允許數(shù) (浮游菌 /M3 ,沉降菌 / 皿 ) 等指標(biāo)劃分為百級、萬級、十萬級和 30 萬級等四個級別 ? 涉及：設(shè)計、施工、安裝、使用、維護(hù) 60 劑型、工藝等特殊場所要求獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng) 61 壓差 ? 潔凈壓與周圍的空間必須維持一定的壓差 ,并按生產(chǎn)工藝要求決定維持正壓差或負(fù)壓差 ,不同等級的潔凈室以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差 ,應(yīng)不小于 5Pa ,潔凈區(qū)與室外的壓差應(yīng) 10Pa 。缺點(diǎn)是此種方案在安裝實(shí)施中，技術(shù)難度較大，因?yàn)樵诘蹴斨惺┕?，要避開各種管路。So how to： 55 案例分析 ? 把與凈水管交叉的管道、風(fēng)管全部或局部 拆除 ，吊頂也拆除。 ? 更衣目的：潔凈工作服相當(dāng)于人體塵粒過濾器，其作用為有效防止人體散發(fā)塵粒。 ? 絕對分開并不現(xiàn)實(shí)，實(shí)際生產(chǎn)中，很多物料依靠人力來傳送，很難界定彼此的性質(zhì)。 ? 第四節(jié) 振動控制 ? 第 潔凈廠房和周圍輔助性站房內(nèi)有強(qiáng)烈振動的設(shè)備 (包括水泵等 )及其通往潔凈室的管道，應(yīng)采取積極隔振措施 ……. ? 第 3． 4． 3條 精密設(shè)備、精密儀器儀表的隔振措施，應(yīng)考慮減少發(fā)生量、保持潔凈室內(nèi)合理的氣流組織等要求 …… 制藥設(shè)備與空氣凈化系統(tǒng) 44 案例分析 1 ? 個別項(xiàng)目檢查中，因潔凈廠房位于主干道的 50m之內(nèi)，依據(jù) 潔凈廠房與交通干道之間的距離 不宜小于 50米 而被判為不合格。檢查之多是其它潔凈廠房設(shè)計所不能相比的。即放在 防止差錯和污染 上。 ? 探討醫(yī)藥潔凈廠房的設(shè)計理念、思路，分析、解決它所在的問題，不僅是醫(yī)藥行業(yè)，也是從事潔凈技術(shù)研究人士的共同課題。盡量養(yǎng)活廠區(qū)內(nèi)露土面積。潔凈廠房周圍道路面層應(yīng)選用整體性好，發(fā)塵少的材料。 3)總體布置 34 (3) 危險品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施。 (2) 生產(chǎn)廠房應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，并應(yīng)考慮產(chǎn)品工藝特點(diǎn)和防止生產(chǎn)時的交叉污染，合理布局，間距恰當(dāng)。 GMP與藥廠總體規(guī)劃 30 1）廠址的選擇 ? （ 1） 環(huán)境： 應(yīng)在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域； ? （ 2） 風(fēng)向： 應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，振動或噪聲干擾的區(qū)域。 ? 第七條 對從事藥品生產(chǎn)的 各級人員 應(yīng)按本規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。 －藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) 增加 增加 27 機(jī)構(gòu)與人員 ? 第五條 藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理 部門 的 負(fù)責(zé)人 應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實(shí)際問題作出正確的判斷和處理。 GMP的三大要素 : 指對全部物質(zhì)（包括生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、機(jī)器、廠房、器械）的管理； ： ： ： 指對全體人員（包括各級人員、工人和廠長）的管理； 24 實(shí)施 GMP的意義： ； ； 量的影響； 、質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。為此決定 : 2023年達(dá) GMP標(biāo)準(zhǔn) (大輸液 /粉針 /生物類 ) ； 2023年達(dá) GMP標(biāo)準(zhǔn) (水針 12cc、 510cc、20cc)； 2023年達(dá) GMP標(biāo)準(zhǔn) (固體制劑：藥片、顆粒沖散、膠囊 )。 局長鄭筱萸 1999年 4月 21日 19 主體多元化 ? 實(shí)施主體的多元性 ? (總則 1992 )第二條 本規(guī)范是 藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量 的基本準(zhǔn)則 ? (總則 1998)第二條 本規(guī)范是 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理 的基本準(zhǔn)則。 13 ? ，第一部 GMP標(biāo)準(zhǔn)， 1963 by FDA 美國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)： cGMP ，《 current Good Manufacturing Practice》 ? WHO， 1967 《致命的藥物》 (美 )托馬斯 留給人們的是什么？ 11 近代藥害事件 ? 2023年，「梅花 K」黃柏膠囊致使大量患者因多臟器衰竭而成了「植物人」。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己的觀察結(jié)果和其他學(xué)者的病例報告匯總后如實(shí)提供給了法庭 ? 1969年 10月 10日，法庭經(jīng)過近 8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。2萬名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！這其中，有將近 4000名患兒活了不到一歲就夭折了。這些嬰兒有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內(nèi)臟畸形（后來的追蹤調(diào)查顯示，其實(shí)早在 1956年 12月 25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應(yīng)停而導(dǎo)致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當(dāng)時并未引起人們足夠的注意） ? 1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產(chǎn)醫(yī)院的麥克布雷德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他經(jīng)治的 3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應(yīng)停有關(guān)。 ?反應(yīng)停事件 5 孕婦的理想選擇？ ? 到 1959年，僅在聯(lián)邦德國就有近 100萬人服用過反應(yīng)停，反應(yīng)停的每月銷量達(dá)到了 1噸的水平。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結(jié)果同樣令人失望。 ? 三十年代初期，二硝基酚 (減肥 )、三苯乙 1醇 (降低膽固醇 )→ 白內(nèi)障 ? 磺胺酏劑 → 腎臟損害， 1937年美國某工廠使用二甘醇代替酒精生產(chǎn)磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，結(jié)果有 300多人發(fā)生腎功能衰竭， 107人死亡。在歐洲大約有 200人死亡。 ? 聯(lián)邦德國一家名為 Chemie Gruenenthal的制藥公司對反應(yīng)停頗感興趣。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。最終， FDA沒有批準(zhǔn)此種藥物在美國的臨床使用，而是要求研究人員對其進(jìn)行更深入的臨床研究 明智的決定 6 令人恐怖的副作用 ? 1960年歐洲：畸形嬰兒的出生率明顯上升。施奈德斯 荷蘭 第一個反應(yīng)停兒童 美國的一個“反應(yīng)?！笔芎? 女孩 人們此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 1萬到 1該公司的 7名工作人員因?yàn)樵趯⒎磻?yīng)停推向市場前沒有進(jìn)行充分的臨床實(shí)驗(yàn)以及在事故發(fā)生后試圖向公眾隱瞞相關(guān)信息而受到指控。 ? 1970年 12月 18日，法庭作出終審判決，撤消了對 Chemie Gruenenthal公司的訴訟，但法庭同時承認(rèn)，反應(yīng)停確實(shí)具有致畸胎性，并提醒制藥企業(yè)，在藥品研發(fā)過程中，應(yīng)以此為鑒 ? 1971年 12月 17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用 Chemie Gruenenthal公司賠償?shù)目铐?xiàng)專門為反應(yīng)停受害者設(shè)立了一項(xiàng)基金，并邀請?zhí)m茲博士作為此項(xiàng)基金的監(jiān)管人之一。（上個世紀(jì)五十至六十年代住院病人中，藥源性疾病發(fā)生率為百分之一；七十年代上升至百分之十至二十 ) ? 1989年我國源性肝臟病發(fā)生率為百分之十左右；肝炎病人中約有百分之二十是藥物所致；消化道藥源性疾病發(fā)生率高達(dá)百分之二十至四十；急性腎功能衰竭病人中約有百分之五至二十是藥物引起；藥源性肺病的發(fā)生率約為百分之四點(diǎn)七至七點(diǎn)三，據(jù)國家藥品不良反反監(jiān)測部門統(tǒng)計，我國每年因藥物不良反應(yīng)住院的病人達(dá)二百五十萬，在住院病人中，每年約有二十萬人死于藥物不良反應(yīng)，藥源性疾病的死亡人數(shù)竟是主要傳染病死亡人數(shù)的十倍，且有逐年增長的趨勢。本規(guī)范自 l999年 7月 1日起施行。因此，除藥品生產(chǎn)企業(yè)，凡與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理密切相關(guān)的主要環(huán)節(jié)，如設(shè)計、施工、制造、供應(yīng)、檢驗(yàn)、儲存、監(jiān)管等也應(yīng)以 GMP為基本準(zhǔn)則，這些單位和部門同樣是 GMP的實(shí)施主體 20 國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)出