【正文】 ? 是安定藥羥嗪的代謝產(chǎn)物。 羥嗪 N NC lOO H合成 N N HC lC l C H 2 C H2O C H2C NN NC lOO HON NC lONK2C O31 . K O H2 . H C l2 H C l桂利嗪和氟桂利嗪 ? 除了具有 H1受體的拮抗活性外，還具有鈣離子通道阻斷作用，由于脂溶性強(qiáng)，用于改善腦缺血和缺氧。 N N C H 2 C H = C H N N C H 2 C H = C HFFc i n n a r i z i n ef l u n a r i z i n e哌啶類 ? 是目前非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥的主要類型，可選擇性作用于外周 H1受體，無中樞神經(jīng)抑制作用，也無抗膽堿、抗 5羥色胺和抗腎上腺素的作用。耐受性好，與受體結(jié)合解離緩慢，故藥效持久。但有心臟的毒副作用。其中咪唑斯汀哌啶環(huán) 1位取代基空間體積較大，由于空間位阻作用，主要不經(jīng)過 P450酶系統(tǒng)代謝，減少了心臟的毒副作用。特非那定和阿斯咪唑主要經(jīng) P450酶系統(tǒng)代謝，與 P450酶抑制劑及相同代謝途徑的藥物合用可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟毒副作用。 咪唑斯汀 mizolastine FNNNNH NNO作用特點(diǎn) ? 對 H1受體有高度的選擇性，起效快、強(qiáng)效和長效（能持續(xù)有效 24h）；同時(shí)有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放，包括抑制炎癥細(xì)胞的移行、減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，以及對花生四烯酸誘導(dǎo)的水腫表現(xiàn)強(qiáng)效、持久和劑量依賴性的抗炎作用。 體內(nèi)代謝 ? 主要代謝途徑在肝臟中葡萄糖醛酸化，代謝產(chǎn)物無活性。主要不經(jīng) P450代謝，所以心臟毒副作用小。 哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的發(fā)展 NH OO H特 非 那 定NNNNOFH阿 斯 咪 唑? 第一代 H1受體拮抗劑由于脂溶性高，抑郁通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制作用和鎮(zhèn)靜作用。另外，由于 H1受體拮抗劑選擇性不夠強(qiáng)，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗 5HT、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局麻等副作用。因此限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對 H1受體地選擇性就成為設(shè)計(jì)和尋找新型抗組織胺藥物地指導(dǎo)思想。已開發(fā)出的非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥包括氨基醚類中的氯馬斯汀，三環(huán)類的氯雷他定，丙胺類的阿伐斯汀和哌嗪類的西替利嗪。阿伐斯汀和西替利嗪是在結(jié)構(gòu)中引入可電離的羧基使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞。氯馬斯汀和氯雷他定則對外周 H1受體有較高選擇性，避免中樞的副作用。此外哌啶類選擇性外周 H1受體拮抗劑已廣泛應(yīng)用于臨床，其心臟毒作用不容忽視。 尋找新型 H1受體拮抗劑的指導(dǎo)思想 ? 限制藥物進(jìn)入中樞 ? 提高藥物對 H1受體的選擇性 ? 氨基醚類：氯馬斯汀 ? 丙胺類：阿伐斯汀 ? 三環(huán)類：氯雷他啶 ? 哌嗪類：西替利嗪 第五節(jié) 局部麻醉藥 local anesthetics ? 局部麻醉藥降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，但不影響靜息電位。目前認(rèn)為局麻藥是通過與鈉離子通道的某些位點(diǎn)結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)而發(fā)揮作用的。但是這些結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及如何所有的局麻藥都作用于共同的位點(diǎn)還有待于更深入的研究。 局麻藥的毒副作用 ? 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肌細(xì)胞對局麻藥特別敏感，所以局麻藥在使用中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)以及過敏反應(yīng)。 局麻藥的結(jié)構(gòu)類型： ? 芳酰胺類 ? 氨基醚類 ? 氨基酮類 ? 氨基甲酸酯類 ? 脒類 鹽酸普魯卡因 (芳酸酯類 ) procaine hydrochloride H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2 H C l普魯卡因的發(fā)現(xiàn)及酯類局麻藥的發(fā)展 ? 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)可卡因具有局部麻醉作用并首先用于臨床。但可卡因毒性較大，有成癮性，水溶液不穩(wěn)定，促使人們對可卡因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究和改造，以尋找更好的局部麻醉藥。 可卡因 NOOHOO保留莨菪烷結(jié)構(gòu)，改變?nèi)〈? ? C2上的甲氧羰基 去除 C2上的甲氧羰基仍有效，如生物堿托哌可卡因。 NOHO托 哌 可 卡 因? N甲基 去除可卡因的 N甲基仍有效，但毒性增大 酯鍵完全水解酯鍵完全水解得到愛康寧、甲醇和苯甲酸，均無局麻作用 NO HHO HO愛 康 寧苯甲酸酯鍵的改變 ? 改變 C3位的酰基發(fā)現(xiàn)，苯甲酰的作用最強(qiáng)，苯乙酰作用減弱，其它?；鶡o效。這些事實(shí)說明，苯甲酸酯是可卡因局麻作用的重要基團(tuán)。 可卡因母核愛康寧的結(jié)構(gòu)簡化 ? 打開四氫吡咯環(huán)打開四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯的結(jié)構(gòu)得到 α優(yōu)卡因和 β優(yōu)卡因，都具有局麻作用，說明莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是必需的。 α 優(yōu)卡因和 β 優(yōu)卡因 H NOOOOH NOO保留苯甲酸酯 ? 1890年制得苯佐卡因具有局麻作用，在苯環(huán)上引入給電子的氨基或羥基局麻作用增強(qiáng)，如奧索卡因和新奧索仿，但這些化合物水溶性差，后來引入酯氨基合成了一系列氨基苯甲酸酯和氨代烷基酯， 1904年開發(fā)出了普魯卡因。氨代烷基側(cè)鏈的重要性在于，其完全可以取代結(jié)構(gòu)中的莨菪烷。而莨菪醇與苯乙酸衍生物形成的酯，如阿托品和與吲哚甲酸形成的酯，如托烷司瓊，它們的結(jié)構(gòu)中莨菪醇不是活性必需的，與活性有關(guān)的是氨代烷基酯的結(jié)構(gòu)。 苯甲酸酯的結(jié)構(gòu)對局麻藥至關(guān)重要 H2N C O O C H2C H2N ( C H2C H3)2NOOHOO可 卡 因H2N C O O C H2C H3苯 佐 卡 因普 魯 卡 因普魯卡因的合成 O 2 NN a 2 C r 2 O 7H 2 S O 4O 2 N O HOH O C H 2 C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2O 2 N ONOH 2 N ONO1 . F e , H C l2 . H C lH C l理化性質(zhì) ? －偶合反應(yīng) ? ，受 pH、溫度、紫外線、氧、金屬離子的影響 ? 體內(nèi)代謝 ? 水解 ? 脫烴基 ? 脫氨 ? N氧化 普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造 ? 解緩慢，局麻作用增強(qiáng)。如氯普魯卡因局麻作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，毒性小，穿透力強(qiáng)，是因?yàn)橐?Cl脂溶性增強(qiáng)和空間位阻作用。（氨基的給電子作用使羰基碳上電子云密度升高，不利于氫氧離子的親核進(jìn)攻） H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2C l? 強(qiáng)，如丁卡因?yàn)槠蒸斂ㄒ虻?10～ 15倍。 N C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C 4 H 9H? 鍵不易水解作用時(shí)間延長，如海克卡因，美普卡因。 ONOONOH Hh e x y l c a i n e m e p r y l c a i n e? 。如布他卡因。 ? 將側(cè)鏈 N原子變?yōu)榄h(huán)胺，活性可保持不變，如哌羅卡因。 O NOO NOH2N b u t a c a i n ep i p e r o c a i n e? ，局麻作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，因脂溶性強(qiáng)，起效時(shí)間快，毒性也大。 SNH 2 NOt h i o c a i n e? NH置換得到普魯卡因胺，局麻作用僅為普魯卡因的 1%，主要用于治療心律不齊。 NNH 2 NOHp r o c a i n a m i d e鹽酸利多卡因（芳酰胺類） lidocaine hydrochloride C H 3C H 3N H C O C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2 H C l利多卡因結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 酰胺鍵很穩(wěn)定，還加空間位阻 ? 酰胺鍵活性差，但利多卡因作用為普魯卡因的 2～ 9倍。 ? 苯環(huán)上 2個(gè)甲基之間進(jìn)行硝化收率低。 ? 2個(gè)甲基的真正作用是提高脂溶性和給電子效應(yīng)。 體內(nèi)代謝 ? ，再去乙基 ? 2， 6二甲基苯胺 ? 4羥基 2,6二甲苯胺 ? 2氨基 3甲基苯甲酸 化學(xué)合成 H N O3H2S O4N O2H C l , F eN H2C l C H 2 C O C lH A C , N a A CNC lOHH N ( C 2 H 5 ) 2NNOHC H3O C H3H C lNNOH C l H2O長效局麻藥布比卡因 N NOB u p i v a c a i n e鹽酸達(dá)克羅寧（氨基酮類） dyclonine hydrochloride NOOH C l二甲異喹（氨基醚類） NONd i m e t h i s o q u i n卡比佐卡因（氨基甲酸酯類） carbizocaine ON ONOH非那卡因 phenacaine（脒類） N NO OH局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 YZR1( )NR3R2n親 脂 部 分 中 間 連 接親 水 部 分? 親脂部分 可為芳烴或芳雜環(huán)，影響作用強(qiáng)度。 芳基對位給電子基取代，有利于羰基極化，局麻作用增強(qiáng)。 吡啶環(huán)上電子云分布不均勻， 2位取代為吸電子取代，另外 N上電子云密度高易質(zhì)子化帶正電荷。 N S O H? 中間部分 ? 該部分決定藥物的穩(wěn)定性，影響局麻藥作用時(shí)間順序： C C H 2OC SOC OOC N HO ? 作用強(qiáng)度順序： C C H 2OC SOC OOC N HO ? 在苯環(huán)與羰基之間插入 CH O破壞了苯環(huán)與羰基之間的共軛活性下降。 ? 插入 CH=CH等可共軛基團(tuán)可保持活性。 ? 中間碳鏈以 2~3個(gè)原子為好 ? 親水性部分 ? 通常為叔胺或仲胺或氮雜環(huán)， N上取代烴基為3～ 4個(gè)碳原子作用最強(qiáng)，但超過 3個(gè)碳原子刺激性增強(qiáng)。 ? 在生理 pH條件下解離為 N正離子。