【正文】 制備 ? 阿托品可經(jīng)植物提取和全合成法制備。目前我國(guó)主要從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取。植物中的莨菪堿為左旋體，經(jīng)氯仿回流等方法消旋后成為本品。 副作用 ? 阿托品具有外周及中樞 M膽堿受體拮抗作用，對(duì) M1和 M2受體缺乏選擇性。阿托品的中樞作用（對(duì)呼吸中樞的興奮作用）被視為毒副作用，為了減少這一毒副作用將阿托品進(jìn)行季銨化，因難以通過血腦屏障，不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。 阿托品的結(jié)構(gòu)改造 ? 季銨化后極性增強(qiáng)難以通過血腦屏障，無中樞副作用，用大于甲基的烴基取代可以提高脂溶性和拮抗活性。 B rNROO HO其他生物堿 H B r 3 H2O氫 溴 酸 東 莨 菪 堿 甲 溴 東 莨 菪 堿B rB r氧 托 溴 銨B r丁 溴 東 莨 菪 堿NONONONOOO HOOO HOOO HOOO HOH B rH B r氫 溴 酸 樟 柳 堿 氫 溴 酸 山 莨 菪 堿NOOO HOH OOO HONH O氫溴酸山莨菪堿 anisodamine hydrobromide H B rOO HONH O結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 比阿托品多了 6β羥基，活性較阿托品稍低，天然品稱“ 6541”，為左旋體，人工合成品稱“ 6542”，為消旋體。 ? 臨床上主要用于改善微循環(huán)。 生物堿類 M受體拮抗劑的脂溶性與中樞作用的關(guān)系 ? 東莨菪堿 6， 7位有氧橋，脂溶性大，中樞作用最強(qiáng)，用作鎮(zhèn)靜藥，對(duì)呼吸中樞有興奮作用。 ? 阿托品無氧橋也無羥基，具有外周及中樞 M膽堿受體拮抗作用，僅有興奮呼吸中樞作用，中樞作用次于東莨菪堿。樟柳堿雖有氧橋，但莨菪酸 α位有羥基，中樞作用低于阿托品。山莨菪堿 6位有羥基，極性強(qiáng)，中樞作用最弱。 ? Atropine、 Scopolamine、 Anisodamine和 Anisodine中樞作用強(qiáng)弱的比較 東莨菪堿 阿托品 樟柳堿 山莨菪堿 二、合成 M膽堿受體拮抗劑 ? 溴丙胺太林 propantheline bromide OO ONB r阿托品的結(jié)構(gòu)改造及抗膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系 O C C HN C H3OC H2O H( C H2) nN X CR1R2R3阿 托 品M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 在 M膽堿受體乙?；Y(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上與此相應(yīng)的 R1,R2部分的較大基團(tuán)通過范德華力與 M受體結(jié)合（與激動(dòng)劑比較多出部分結(jié)合，還包括季銨等結(jié)合部位的結(jié)合），阻礙乙酰膽堿與受體結(jié)合。R1和 R2為碳環(huán)和雜環(huán)時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性尤其 2個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。 R1和 R2也可以稠合稱三元氧蒽環(huán)，如溴丙胺太林。如果環(huán)狀基團(tuán)太大， R1和 R2為萘環(huán)時(shí)無活性，立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。季銨結(jié)構(gòu)親水性強(qiáng)決定這些藥作用于外周。 OO HONB rONO HOB r格 隆 溴 銨 奧 芬 溴 銨g l y c o p y r r o n i u m b r o m i d e o x y p h e n o n i u m b r o m i d e? R3可以是 H,OH,CH2OH,CONH2。 R3為 OH或CH2OH時(shí)可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比 R3為 H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù) M膽堿受體拮抗劑的 R3為 OH。 ( C H 2 ) nN X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 大多數(shù)抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中 X是酯鍵 COO ，但酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。 X也可以是 O或去掉酯鍵。如奧芬那君、鹽酸苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等，因親脂性強(qiáng)易進(jìn)入中樞，為中樞抗膽堿藥，臨床用于抗振顫麻痹。結(jié)構(gòu)改造與局麻藥相似。 ONo r p h e n a d r i n eNO Ht r i h e x y p h e n i d y lNO Hp r o c y c l i d i n eNO Hb i p e r i d e n? 氨基部分通常是季銨或叔胺，他們本身為 N正離子或與酸成鹽后形成 N正離子，與 M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物 受體復(fù)合物起重要作用。 N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。 N上取代基也可以形成雜環(huán)。 ( C H 2 ) nN X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 環(huán)取代基到氨基 N原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在 2～ 4個(gè)碳原子，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。 ( C H 2 ) nN X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 抗膽堿藥未必從阿托品開始，從乙酰膽堿開始更直接： N上的 3個(gè)甲基被較大基團(tuán)取代或甲基上的氫被苯環(huán)和脂環(huán)取代或雙管齊下都具有抗膽堿作用?？鼓憠A藥與抗組胺 H1受體藥物的區(qū)別： NO C H 3O? H1受體拮抗劑靠近芳環(huán)的原子上應(yīng)有吸電子基，可以是 2個(gè)苯環(huán)，或 1個(gè)苯環(huán)和 1個(gè) 2吡啶基。 ? 抗膽堿藥則可以是 2個(gè)苯環(huán)或 1個(gè)苯環(huán)， 1個(gè)給電子的脂環(huán)。如氨基醚類化合物奧芬那君和苯海拉明。 ONON苯 海 拉 明 奧 芬 那 君近年合成抗膽堿藥的發(fā)展方向 ? 尋找對(duì) M受體亞型具有選擇性作用的藥物，如M1受體拮抗劑哌侖西平和替侖西平，選擇性作用于 M1受體，而對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低，因此很少有其他抗膽堿藥物對(duì)瞳孔、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用。因不能透過血腦屏障，也不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在治療劑量下能顯著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效顯著。 哌侖西平和替侖西平 NNON NONNON NSOH Hp i r e n z e p i n e t e l e n z e p i n e三、 N膽堿受體拮抗劑 ? 神經(jīng)節(jié) N1受體阻斷劑：降壓藥 ? 神經(jīng)肌肉接頭處 N2受體阻斷劑：肌松藥 ? 中樞性肌松藥：氯唑沙宗 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機(jī)制分為： 非去極化型：右旋氯筒箭毒堿、泮庫溴銨 去極化型：氯琥珀膽堿 混合型（去極化和非去極化雙重作用）：溴己氨膽堿 結(jié)構(gòu)類型 ? 防己科生物堿類：氯筒箭毒堿等； ? 合成： 四氫異喹啉類 甾類 NOC H2C H3C H3C H3OH OC H2NC H3O HOO C H3C H32 C l右 旋 氯 化 筒 箭 毒 堿結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 最早應(yīng)用于臨床的非去極化型肌松藥，其結(jié)構(gòu)為雙 1芐基四氫異喹啉類。其廣泛用作肌松及麻醉輔助藥，但該藥在治療劑量時(shí)有神經(jīng)節(jié)阻斷作用和促進(jìn)組胺釋放作用，并有麻痹呼吸的危險(xiǎn) 。 NC H3OC H3OC H3OO C H3C H3C H2C H2C O ( C H2)5O C C H2C H2O ONC H3O C H3O C H3O C H3O C H3S O32苯 磺 阿 曲 庫 銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 在季氮原子的 β位上有吸電子基取代，使其在體內(nèi)生理?xiàng)l件下可發(fā)生非酶性Hofimann消除反應(yīng)，酯鍵可發(fā)生非酶促水解反應(yīng)，迅速代謝為無活性代謝物，避免了對(duì)肝、腎催化代謝的依賴性，解決了某些神經(jīng)肌肉阻斷劑的積蓄中毒問題。作用強(qiáng)度為右旋氯筒箭毒堿的 ，起效快，不影響心、肝、腎功能。順式體的活性是消旋體的 3倍。 多庫氯銨和米庫氯銨 NC H3OC H3OC H3OO C H3C H3OOC H3OC H3OOONO C H3O C H3O C H3O C H3O C H3O C H32 C lNC H3OC H3OC H3OO C H3C H3OC H3OONO C H3O C H3O C H3O C H3O C H32 C lOO多 庫 氯 銨米 庫 氯 銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 多庫氯銨酯鍵的空間位阻大，水解慢，為長(zhǎng)效藥物，維持時(shí)間 90~120min。 ? 米庫氯銨酯鍵空間位阻小，易被酯酶水解，維持時(shí)間短（ 12~18min），為短效藥物。 NC H3C O OC H3O C O C H3NC H32 B r泮 庫 溴 銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 泮庫溴銨具有雄甾烷母核的季銨類化合物，其肌松作用為筒箭毒堿的 5～ 6倍，起效（ 4~6min）及持續(xù)時(shí)間（ 120~180min）與右旋氯化筒箭毒堿相似，無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小。現(xiàn)已取代氯筒箭毒堿作為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。由于 A環(huán)不存在△ 43酮結(jié)構(gòu)，所以無雄激素樣作用。 其他甾類 N受體拮抗劑 NC H3C O OC H3O C O C H3NC H3HH HH2 B r泮 庫 溴 銨NC H3C O OO C O C H3NC H3HHHB rB rNC H3C O ONO C O C H3N NHHH HC H3C H3C H3C H32 B rHNH OOO C O C H3NHHH Hp a n c u r o n i u m b r o m i d e維 庫 溴 銨羅 庫 溴 銨哌 庫 溴 銨v e c u r o n i u m b r o m i d er o c