藥物化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-文庫吧
2024-12-22 08:40 本頁面
【正文】 沉淀。 苯并二氮卓類 ? 水解反應(yīng)： 本品的酰胺和烯胺結(jié)構(gòu)，遇酸或堿液，受熱易水解開環(huán)。 ? 按 1， 2位或 4， 5位開環(huán)，平行進(jìn)行。 4， 5位開環(huán)為可逆性水解，在體溫和酸性條件下， 4， 5位開環(huán)水解，當(dāng) pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合。（口服不影響療效的原因） ? 7位和 1， 2位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)，水解幾乎都為 4， 5位水解。（前藥設(shè)計(jì)） 中性 可逆水解 ? 沉淀反應(yīng)： 本品的稀鹽酸溶液，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（ B?HBiI4），放置顏色漸深。 ? 苯二氮卓類的合成 苯二氮卓類藥物均以 3苯 5氯恩呢為原料，進(jìn)行一系列反應(yīng)合成。 ? 苯二氮卓類構(gòu)效關(guān)系 ? 苯二氮卓類分子中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)（ A） 應(yīng)為必需； ? 1， 3， 7和 2’的取代基較為有利，尤其是 7 和 2’位引入吸電子取代基能顯著增強(qiáng)活性； ? B環(huán) 7位引入吸電子取代基后，與受體親和力和抗驚厥作用增強(qiáng)，次序?yàn)?NO2 Br CF3 Cl ； ? A環(huán)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)中羰基氧原子被 硫原子 取代或變?yōu)?甲胺基 ，活性下降； ? B環(huán) N1原子上引入甲基，受體親和力和活性明顯增強(qiáng)，若取代基碳鏈增長，位阻增大，影響與受體結(jié)合，活性反而降低； ? C環(huán)的 2’位上引入鹵素，受體親和力和抗驚厥作用增強(qiáng)； ? 1， 2位用雜環(huán)稠合，提高化合物的穩(wěn)定性； 如 三唑侖 （ 14頁） ? 苯環(huán)被其它雜環(huán)（如吡啶、噻吩等）取代，仍有較好的活性。 ? 苯二氮卓類衍生物的體內(nèi)代謝 ? 該類藥物 口服吸收很好 ，在 24小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)到高峰，半衰期 250小時(shí)不等； ? 代謝 主要在 肝臟 進(jìn)行。 ? 代謝途徑有 N去甲基化 、 C3為羥基化 等； ? 羥基代謝物 與 葡萄糖醛酸 形成結(jié)合物由尿排出。 ? 地西泮的代謝產(chǎn)物 奧沙西泮 具有很好的活性。有旋光性。 ? 奧沙西泮 水解產(chǎn)物具 有芳伯胺基，可以進(jìn) 行重氮化偶合反應(yīng)， 生成橙色的偶氮化合 物，放置后顏色漸變 深。 * 水合氯醛 Chloral Hydrate ? 化學(xué)名： 2， 2， 2三氯 1， 1乙二醇 ? 本品穩(wěn)定的原因： 電負(fù)性大的氯原子通過誘導(dǎo)效應(yīng)，降低碳氧鍵的極性，同時(shí)存在分子內(nèi)氫鍵。 ? 本品久置會氧化分解為三氯乙酸和鹽酸； ? 本品與氫氧化鈉共熱時(shí)，分解為 氯仿 和 甲酸鈉 兩澄清的二液層；分解后的溶液中加入 苯胺 ，產(chǎn)生有惡臭的 異氰（ C6H5NC） ，可供鑒別。 ? 本品有特臭，味苦和胃腸道刺激性，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造制得衍生物： ? 第一個(gè)上市的 咪唑并吡啶類 鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床用其 酒石酸鹽 ，歐美國家用藥。 ? 選擇性與苯二氮卓 ω 1受體亞型結(jié)合，起效快，鎮(zhèn)靜催眠作用強(qiáng)，作用達(dá) 6小時(shí)。但與 ω 2和 ω 3受體亞型結(jié)合力差，所以少抗焦慮作用、肌肉松弛作用和抗驚厥作用。 ? 劑量小、作用時(shí)間短，少成癮性和耐受性。 ? 衍生物阿吡坦（ Alpidem）無鎮(zhèn)靜、肌松作用，作抗焦慮藥。 唑吡坦 Zolpidem 第二節(jié) 抗癲癇藥 ? 癲癇 ：由于大腦局部病灶神經(jīng)興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合癥。 癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導(dǎo)致，以反復(fù)發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。 ? 分為 ：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動性發(fā)作、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。 ? 抗癲癇藥主要用于 防止 和 控制 癲癇的發(fā)作。 ? 據(jù) WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球癲癇患者約有 5000萬人，其中 80%在發(fā)展中國家。每年還出現(xiàn) 200萬新癲癇患者。短短 20年時(shí)間，我國癲癇患者人數(shù)已升至 900萬之多，且每年有將近 40萬的新發(fā)病人。 ? 目前國際市場上抗癲癇藥物的發(fā)展熱點(diǎn)主要集中在高效、低風(fēng)險(xiǎn)和低副作用上。近幾年，國外上市了不少新的抗癲癇藥物，如非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反應(yīng)較大已停止使用。這些新藥和以前的傳統(tǒng)藥物相比，在提高療效、降低毒副作用的同時(shí)，價(jià)格也大幅上漲，通常是傳統(tǒng)藥物單位價(jià)格的 1015倍。隨著這些昂貴藥物進(jìn)入市場， 2022年國際醫(yī)藥市場上抗癲癇藥物的銷售額達(dá)到 。 ? 經(jīng)過 20多年的發(fā)展，在國內(nèi)市場上，老產(chǎn)品苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍然占據(jù)了絕對的市場份額，其中卡馬西平與丙戊酸鈉兩個(gè)產(chǎn)品合計(jì)在數(shù)量和金額上都占據(jù)抗癲癇藥物市場的半壁江山。 抗癲癇藥分類 失 2位氧 失 6位羰基 失 3， 4位酰胺基，加 3位亞甲基 失 3， 4位酰胺基，加 3位氧 氫化嘧啶二酮類 乙內(nèi)酰脲類 惡唑酮類 丁二酰亞胺類 撲米酮 R1= C2H5 R2= C6H5 苯妥因 R1= C6H5 R2= C6H5 R3= H 三甲雙酮 R1= CH3 R2= CH3 R3= CH3 苯琥胺 R1= H R2= C6H5 R3= CH3 苯妥因鈉 Phenytoin Sodium ? 化學(xué)名： 5， 5二苯基 2， 4咪唑烷 二酮鈉鹽 ? 物理性質(zhì)： 白色粉末，無臭味苦，吸濕性強(qiáng)，堿性強(qiáng)，可吸收二氧化碳析出苯妥因。 ? 化學(xué)性質(zhì)： 苯妥因溶解于氨試液，加入氯化汞，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀，該沉淀不溶于氨試液； 苯妥因鈉與吡啶硫酸銅溶液作用生成藍(lán)色絡(luò)鹽，（ 1，
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