【正文】 OOC 6 H 5 C H 2 C O O C 2 H 5C O O C 2 H 5C O O C 2 H 5C 2 H 5 O N aC 6 H 5 C H C O C O O C 2 H 5C O O C2 H 5COC 6 H 5 C H C O O C 2 H 5C O O C2 H 5C 2H 5BrC 2 H 5 O N aC 6 H 5 C C O O C 2 H 5C O O C 2 H 5C 2 H 5H 2 N C N H 2OC 2 H 5 O N a N HN HOOOC 6 H 5C 2 H 54. 苯巴比妥的合成 二、苯二氮 類 （一）結(jié)構(gòu) 環(huán)庚三烯正離子： 鎓 離子 環(huán)庚三烯： NH N N N1H氮雜 2H氮雜 3H氮雜 4H氮雜 NHNNNNN2H1， 4二氮雜 1H1， 4二氮雜 NN HNNNNNN 5H1， 4二氮雜 6H1， 4二氮雜 五十年代后期發(fā)展起來的具有中樞作用的藥物 NNABC235678941139。239。339。439。539。639。（ 1）生理活性最強 （ 2）研究最廣 （ 3）鎮(zhèn)靜、安寧、肌肉松弛、抗驚厥 （異）利眠寧 Librium 1962年應(yīng)用于臨床 NNN H C H3C lO氯氮 Chlorodiazepine 經(jīng)研究： 氮氧化物 和 脒 的結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分 H 2 N C N H 2OH 2 N C N H 2SH 2 N C N H 2N HN C RN H脲 硫脲 胍 脒 地西泮 Diazepam （異）安定，苯甲二氮 Valium NNC lOC H3附： 奧沙西泮 Oxazepam (異 )去甲羥安定，舒寧 替馬西泮 Temazepam (異 )羥安定 代謝物中發(fā)現(xiàn) NHNC lOO HNNC lOO HC H 3NHNC lOO HC l 勞拉西泮 Lorazepam (異 )去甲氯羥安定 療效與安定相似，但奧沙西泮與替馬西泮腸道吸收完全，而勞拉西泮的安眠作用較強。 NOC l NC H 3FNOC l NC H2F氟托西泮Flutoprazepam NOC l NC H 2 C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2F氟西泮Flurazepam 在研究 1， 4 1 ， 2， 3， 4， 5， 6， 7）的取代基與生理活性的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)： 氟地西泮Fludiazepam HNOO 2 N NHNOO 2 N NC l氯硝西泮Clonazepam NSC l NC H 2 C F 3F夸西泮Quazepam 硝西泮Nitrazepam 在 4， 5位并入四氫噁唑環(huán)獲得效果較好的抗憂慮藥 HNOB r NOF鹵噁唑侖Haloxazolam HNOC l NOC l氯沙唑侖Cloxazolam HNOC l NOFC H 3美沙唑侖Mexazolam NOC l NOFC H 2 C H 2 O H氟他唑侖Flutazolam 1，２ 位并入三唑環(huán)， 增強 這類藥物 對受體親和力和代謝的穩(wěn)定性 。 因此增強了藥物的生理活性。 NNNNC l 艾司唑侖 Estazolam 阿普唑侖 Alprazolam 三唑侖 Trizolam NNNNC lC H3NNNNC lC H3C l小結(jié)：苯二氮 類藥物的結(jié)構(gòu)類型 母環(huán)： 1， 4苯并二氮雜 1. A環(huán)（七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)）為必需。 1. 去 N甲基 （二）構(gòu)效關(guān)系 （三）體內(nèi)代謝 2. 7位，吸電子基，活性 ； 6， 8， 9位，吸電子基，活性 。 3. 5位，苯基，專屬；以其他基團取代，活性 。 4. 2位 ，Ｆ，Ｃ l ，Ｂ r ， I，活性 ；其他，活性 。 2. C3位羥基化 3. 苯核酚羥基化 4. 1， 2開環(huán)； 4， 5開環(huán)（可逆） 5. 氮氧化物還原 1甲基 5苯基 7氯 1， 3二氫 2H1， 4苯二氮雜 2酮 7chloro1， 3dihydro1methy5phenyl2Hbenzodiazepin2one 地西泮 Diazepam (異 )安定，苯甲二氮 Valium NNC H 3OC l 白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，易溶于酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。~140， 。 NNOC l12457化學(xué)性質(zhì) 遇酸 (或堿液 )受熱易被水解 水解性 ? 酰胺水解 1,2開環(huán) ? 亞胺水解 1,4開環(huán) 在胃酸作用下， 4， 5 開環(huán) 進入堿性 腸道，又閉環(huán) 4， 5 開環(huán)，不影響 生物利用度 可逆性水解 如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加 1， 2位的水解穩(wěn)定性？ 如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免 1， 2位的水解？ 在 7位和 1， 2位有強的吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在 4， 5位上進行（如 NO2或三唑環(huán)等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關(guān)。 奧沙西泮 Oxazepam (異 )去甲羥安定，舒寧 NHNC lOO H7氯 1， 3二氫 3羥基 5苯基 2H1， 4 2酮 7chloro1， 3dihydro3hydroxy5phenyl2Hbenzodiazepin2one HNOC l NO HN H 2C l ONC l ON C lO HNC l ONH O3. 地西泮的體內(nèi)代謝 NNC lOC H 3NNC lN H C H 3ONNC lN H 2ONHNC lOONHNC lONHNC lOO HNHNC lOO HNHNC lOO HONC O O HN H 2C lONHNC lOOO HONC l(C H 3)S O 4C H3C 6H 5ONC lC H 3C H 3 S O 4.Fe/HClC2H5OHON HC lC H 3C lC H 2 C O C lC6H12CONC lC H 3CC H 2 C lOCH3OH( C H 2 ) 6 N 4 H C l.NNC H 3OC l4. 地西泮的合成 艾司唑侖 Estazolam 8氯 6苯基 4H[1， 2， 4]三氮唑 [4， 3a]1，4苯并二氮雜 NNNNC lN HC 2 H 5C 2 H 5OOC H 3N HC 2 H 5C 6 H 5OON HOOC H 3C 2 H 5NNOC H 3C H 3NNOC H 3C l甲乙哌酮 格魯米特 美解眠 安眠酮 (甲喹酮 ) 甲氯喹酮 三、其他類 NNNNOC N N C H 3OOC lO C H 2 C H C H 2 O C O N H 2O C H 3O HO C H 2 C H C H 2 O C O N H 2C H 3O H C H 3C H3 C H 2 C H 2C H 2 O C O N H 2C H 2 O C O N H 2佐匹克隆 甲丙氨酯 水合氯醛 羅巴辛 美索巴莫 C C l 3 C H O HO H唑吡坦 Zolpidem ω1受體亞型結(jié)合，而與 ω ω3受體亞型親和力很差，其鎮(zhèn)靜催眠作用很用和抗驚厥作用。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。 阿吡坦 Alpidem NNC l C H 2 C NC lOC H 2 C H 2 C H 3C H 2 C H 2 C H 3NNC H 3 C H 2 C NC H 3OC H 3C H 3 N， N， 6三甲基 2(4甲基苯基 )咪唑并 [ 1， 2a] 吡啶 3乙酰胺半酒石酸鹽 唑吡坦 Zolpidem N,N,6Trimethyl2(4methylphenyl)imidazo [ 1,2a] pyridine3acetamide hemitartrate NNC H 3 C H 2 C NC H 3OC H 3C H 3C O O HC H O HC H O HC O O H1 / 2附 ：無特定名稱的稠雜環(huán)母環(huán)的命名 先將稠雜環(huán)分為幾個環(huán)系，一 個定為基本環(huán)，余 者為附加環(huán)?；经h(huán)根據(jù)下列幾 種情況分別確定： （ 1）由芳環(huán)與雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，雜環(huán)為基本環(huán)； 有不 同選擇時，環(huán)數(shù)較多且有特定名稱的雜環(huán) 為基本環(huán)。 SNN（ 2）由兩個雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，大環(huán)為基本環(huán)。 N NH（ 3）雜環(huán)大小相同時，則按所含雜原子 N、 O、 S的 順序 優(yōu)先確定。 NHS（ 4）環(huán)大小相同雜原子數(shù)目不同時，雜原子數(shù)目多 的為基本環(huán)；雜原子數(shù)目相同時，雜原子種類多 的為基本環(huán)。 N NN NNHSN（ 5）雜原子數(shù)目及種類都相同時，則以稠合前雜原 子編號較低的雜環(huán)為基本環(huán)。 NNNN（ 6）含有共用雜原子的稠雜環(huán)，共用的雜原子同 屬兩環(huán)。 SNN2. 稠邊位置的標(biāo)示 在標(biāo)示稠邊位置前，先按各雜環(huán)原來的編號順序，在基本環(huán)各邊標(biāo)以英文字母 a、 b、 c、 ???， 附加環(huán)各原子標(biāo)以阿拉伯?dāng)?shù)字 ???。 標(biāo)示時將稠邊的阿拉伯?dāng)?shù)字寫在前，英文字母在后，中間加一短橫線，寫完后加一方括號。阿拉伯?dāng)?shù)字的排列順序，以基本環(huán)的定位字母順序為準(zhǔn)，方向相同的數(shù)字從小到大，相反時數(shù)字從大到小。 3. 稠雜環(huán)母環(huán)的命名 附加環(huán)名 +并 +[稠邊位置 ]+基本環(huán)名 4. 稠環(huán)體系的周邊編號 舉例 SN a b c a b c d 苯并 [d]噻唑 N苯并 [a]吖啶 N NHa b c d e f 1 2 3 4 5 吡咯并 [2， 3b]吡啶 NHSa b c d e 1 2 3 4 5 噻吩并 [2， 3b]吡咯 N NNa b c d e f 2 3 4 5 6 1 吡啶并 [2， 3d]嘧啶 NNHSNa b c d e 1 2 3 4 5 咪唑并 [4， 5d]噻唑 NNNNa b c d e f 1 2 3 4 5 6 吡嗪并 [2， 3d]噠嗪 SNNa b c d e 1 2 3 4 5 咪唑并 [2， 1b]噻唑 b c 1 2 3 吡啶并 [2， 3c]喹啉 NNa b c 1 2 3 咪唑并 [ 1， 2a] 吡啶 NNC H 3 C H 2 C NC H 3OC H 3C H 31 2 3 4 5 6 7 8 N， N， 6三甲基 2(4甲基苯基 )咪唑并 [ 1， 2a] 吡啶 3乙酰胺 NNa NNHSNSN