【導(dǎo)讀】毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。，腺體分泌增加，瞳孔縮小等。位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低。有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解?；蚰憠A酯酶催化水解，失去活性?？谇徽衬じ稍锇Y；乙?；币阴；?，酯基穩(wěn)定性↑。帶正電荷的氮是活性必需的，或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，酶的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，毛果蕓香堿，Pilocarpine，叔胺類(lèi)化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。呫諾美林Xanomeline，檳榔堿衍生物?？赡嫘砸阴Ｄ憠A酯酶抑制劑

　　

【正文】 NNNFOOH N HNK2C O3NHNNNFNNNNFOON a H C H3IH B rSH NNO? 根據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個(gè)結(jié)構(gòu)類(lèi)型 ? 根據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性的 ? 以 80年代為界限，分為第一代和第二代 ? 研究方向： ? 改善中樞抑制的副作用 ? 增加受體選擇性 增加藥物的極性 增加與 H1受體的親和力 ? 限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì) H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（ Nonsedative） H1受體拮抗劑。 ? 前述的 Clemastine（氨基醚類(lèi)）、 Acrivastine（丙胺類(lèi)）、 Loratadine（三環(huán)類(lèi)）和 Cetirizine（哌嗪類(lèi)）都屬于非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮抗劑。 ? Acrivastine和 Cetirizine是通過(guò)引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和 Loratadine是對(duì)外周 H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類(lèi)選擇性外周 H1受體拮抗劑。 第五節(jié) 局部麻醉藥 Local anesthetics ? 定義 ? 局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物 ? 結(jié)構(gòu)分類(lèi) ? 酯類(lèi)，酰胺類(lèi)， 氨基醚類(lèi)，氨基酮類(lèi)，氨基甲酸酯類(lèi)，脒類(lèi)等 ? 發(fā)展過(guò)程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、作用優(yōu)化、類(lèi)型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路 一、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型 H 2 NOONCocaineNOOOOHProcain e天然生物堿可卡因 普魯卡因 一）酯類(lèi) ① 兩個(gè)酯基水解 NOOOOHCo c ai neN OOHOHHEc g o ni n eHOO+ + CH3 OH均無(wú)局麻作用 ﹥ ?甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán) ?苯甲酸酯是必要基團(tuán) ? 莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的 有局麻作用 ② 打開(kāi)四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu) ③ 合成苯甲酸酯類(lèi) ④ 解決水溶性問(wèn)題 Procaine Hydrochloride 二 )酰胺類(lèi)局部麻醉藥 ? 在前述酯類(lèi)局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類(lèi)局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 ? Lidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對(duì)生物堿蘆竹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究 。 ? 表 316 HNNO H C l H 2 O三 )氨基醚類(lèi)局部麻醉藥 OOON普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因 Quinisocaine NON四）氨基甲酸酯類(lèi)局部麻醉藥 NNHOOOOH N地哌冬 Diperodon 卡比佐卡因 Carbizocaine NNHOOO五）脒類(lèi)局部麻醉藥 非那卡因 Phenacaine NONHO二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用 ? 局麻藥結(jié)構(gòu)包括三個(gè)部分： ①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基 ? 親脂性 芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄浴?親水性 胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與 Na+通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) ? 局部麻醉藥 通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上 Na+通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo) 局麻藥的解離與其作用 細(xì) 胞 外 液細(xì) 胞 膜細(xì) 胞 內(nèi) 液非 離 子 型 游 離 堿 穿透 細(xì) 胞 膜 進(jìn) 入 細(xì) 胞離 子 型 共 軛 酸 不 能進(jìn) 入 通 道 與 受 體 結(jié) 合離 子 型 共 軛 酸 與 受 體結(jié) 合 阻 斷 鈉 離 子 通 道R N ( R 39。 )2 + H+R N+H ( R 39。 )2R N ( R 39。 )2 + H+R N+H ( R 39。 )2R N+H ( R 39。 )2局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響 C OOC H2C H2NHC H2C H3C H2C H3R范 德 華 力永 久 偶 極 偶 極 吸 引電 性 吸 引范 德 華 力 范 德 華 力受 體 表 面R O C OO. .給 電 子 取 代 基 使 羰 基 極 化 加 強(qiáng)吸 電 子 取 代 基 使 羰 基 極 化 減 弱 O2N C OO丁卡因和酰胺類(lèi)可形成兩性離子 . .ON C H3ONHH 3 CC H 3HNC H 3C H 3N C H3OC H 3HNC H 3C H 3N C H3OC H 3NHH 3 CON C H3OC H 3非 離 子 化 型兩 性 離 子 型非 離 子 化 型 兩 性 離 子 型. .三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 此 部 分 決 定 藥 物 穩(wěn) 定 性 ， 影 響 局 麻 藥 作 用 時(shí) 間 次 序 如 下 ：親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 藥 親 水 部 分 為仲 胺 、 叔 胺 或 吡 咯 烷 、 哌 啶 、嗎 啉 等 ， 以 叔 胺 最 為 常 見(jiàn) 。 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型鄰 對(duì) 位 給 電 子 基 取 代 有 利 于 兩 性 離子 ( * 1 ) 形 成 ， 活 性 增 加 ； 有 吸 電 子基 取 代 時(shí) 活 性 下 降在 苯 環(huán) 與 羰 基 之 間 插 入 如 C H2 ， O 等 基 團(tuán) ， 破 壞 兩 性 離 子 的 形 成 ， 活 性 下 降 。若 插 入 可 共 軛 基 團(tuán) ， 如 C H = C H 等 則 活 性 保 持 。 酰 胺 類(lèi) 也 可 形 成 兩 性 離 子 型 ( * 2 )可 為 芳 烴 、 芳 雜 環(huán) ， 這 一 部 分 修 飾 對(duì)理 化 性 質(zhì) 變 化 大 ， 影 響 作 用 強(qiáng) 度 為 ：通 常 以 2 ~ 3 個(gè) 碳 原 子 為 最 好R1YZ NR2R3( )nCOO COS CON H COC H2NHS O 作 用 強(qiáng) 度 次 序 如 下 ：COS COO COC H2 CON H 一）鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride ? 4氨基苯甲酸 2（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因 . H C lH 2 NOON四、典型藥物 ? 含有酯基，水解后麻醉作用消失。 ? 在體內(nèi)的代謝過(guò)程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 ? 酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。 . H C lH 2 NOON不穩(wěn)定性：水解、易被氧化 ? 含芳伯氨基，顯 芳香第一胺類(lèi)反應(yīng) ? 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性 β萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。 ? 芳伯氨基的氧化是其變色的原因。 ? 其氧化受 pH和溫度的影響。 ? 酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。 ? 溫度高，氧化增多。 ? 紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。 ? 對(duì)易水解、易氧化性加以改善，可增強(qiáng)并延長(zhǎng)其局麻作用，表 315 ? 苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng) ? 酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了 酰胺類(lèi)， 氨基醚類(lèi)，氨基酮類(lèi)，氨基甲酸酯類(lèi)，脒類(lèi)等多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的局麻藥 ? 氨烷基側(cè)鏈變化 ：主要為空間效應(yīng) 二）鹽酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride HNNO H C l H 2 O? N（ 2， 6二甲苯基） 2（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物 ? 用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。 ?比普魯卡因 作用強(qiáng)，維持長(zhǎng)，毒性大。原因： ? 酰胺 ? 兩個(gè)甲基 ?比普魯卡因更穩(wěn)定， 原因： ? 水解穩(wěn)定性 ↑ ? 氧化穩(wěn)定性 ↑ HNNOH C l H 2 O代謝途徑 HNC H3OC H3N C H3C H3HNC H3OC H3N C H3HHNC H3OC H3N H2N H2C H3C H3N H2C H3OO HH ON H2C H3C H3H ON 去 烷 基 化氧 化水 解HNC H3OC H3N C H3C H3H OHNC H3OC H3N C H3HH O結(jié) 合 物結(jié) 合 物結(jié) 合 物結(jié) 合 物利 多 卡 因水 解N 去 烷 基 化氧 化氧 化氧 化H N O 3 , H 2 S O 4HNNO H C l H 2 OHNNOF e , H C lH N ( C 2 H 5 ) 2P h HH C lC H 3 C O C H 3C l C H 2 C O C lH A c , N a A cHNOC lN H 2N O 2內(nèi)容小結(jié) ? H1受體拮抗劑 ? 臨床應(yīng)用 ? 分類(lèi)及代表藥 ? 馬來(lái)酸氯苯那敏（結(jié)構(gòu)，命名） ? 局部麻醉藥 ? 分類(lèi)及代表藥 ? 基本骨架和構(gòu)效關(guān)系 ? 普魯卡因、利多卡因（結(jié)構(gòu)，命名，穩(wěn)定性，合成）