【正文】 利嗪 ? 2[4[（ 4氯苯基）苯基甲基 ]1哌嗪基 ]乙氧基乙酸二鹽酸鹽 ? 哌嗪類 抗組胺藥 ? 安定（抗焦慮）藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物 氧化產(chǎn)物 ? 選擇性作用于 H1受體 –作用強(qiáng)且持久 －對(duì) M膽堿受體和 5HT受體的作用極小 ? 非鎮(zhèn)靜性 抗組胺藥 –不易透過血腦屏障 –進(jìn)入中樞的量極少 ? 由于 Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。 ? 服藥后， cetirizine很快和很好地被吸收，作用時(shí)間長(zhǎng)。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。 C l C H2C l+Z n C l2C l C H2B r2/ h vC lHCB rH N N C H2C H2O HHC N N C H2C H2O HC l C l C H2COO N a+1 ) t B u O K2 ) H+HC N N C H2C H2O C H2CC l O HOH C lHC N N C H2C H2O C H2CC l O HOH C lK2C O3合成（了解） H1受體拮抗劑 美克洛嗪 meclozine 桂利嗪 cinnarizine 氟桂利嗪 flunarizine H1受體拮抗劑 ? 限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì) H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（ Nonsedative） H1受體拮抗劑。 ? 前述的 Clemastine（氨基醚類）、 Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和 Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮抗劑。 Acrivastine和 Cetirizine就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而 Clemastine和 Loratadine則是對(duì)外周 H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周 H1受體拮抗劑。 代表藥物：咪唑斯汀 ? 不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代 H1受體拮抗劑 – 具有雙重作用：組胺 H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。 – 不良反應(yīng)極少，無(wú)顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的 4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。 – 主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ 450代謝，且其代謝物無(wú)抗組胺活性。 咪唑斯汀的合成 組胺 H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) H1受體拮抗劑的發(fā)展方向 O HNO HO HNO HC O O HC Y P 3 A 4非 索 那 定特 非 那 定ON依 巴 斯 汀O第 三 代 H 1 受 體 拮 抗 劑 多 為 第 二 代的 代 謝 物 如 非 索 那 定 、 地 洛 他 定 、諾 阿 司 咪 唑 或 二 代 的 光 學(xué) 活 性 體 。1 9 9 6ONC O O HOC Y P 3 A 4c a r e b a s t i n ee b a s t i n ef e x o f e n a d i n eO HNO HO HNO HC O O HC Y P 3 A 4非 索 那 定特 非 那 定ON依 巴 斯 汀O第 三 代 H 1 受 體 拮 抗 劑 多 為 第 二 代的 代 謝 物 如 非 索 那 定 、 地 洛 他 定 、諾 阿 司 咪 唑 或 二 代 的 光 學(xué) 活 性 體 。1 9 9 6ONC O O HOC Y P 3 A 4c a r e b a s t i n ee b a s t i n ef e x o f e n a d i n eNNNNH NNOF咪 唑 斯 汀NNF阿 司 咪 唑N H NO C H3C Y P 3 A 4NNFN H N H諾 阿 司 咪 唑C NNO HOF左 卡 巴 斯 汀1 0 0 倍 第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics 全身麻醉藥和局部麻醉藥 ? 麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。 ? 全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括 吸入性麻醉藥 和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。 ? 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。 局部麻醉藥 ? 以 普魯卡因 為代表的酯類和以 利多卡因 為代表的酰胺類為主。 ? 還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。 ? 構(gòu)效關(guān)系不明顯。 ? 局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。 1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（ Cocaine）， 1884年作為局麻藥應(yīng)用。 可卡因有興奮中樞的作用，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。 用其他羧酸代替 ， 麻醉作用降低或消失 —— 藥效基團(tuán) 。 甲氧羰基去掉有活性 ， 說明并非必需基團(tuán) 。 把雙環(huán)打開 ，仍有活性 ，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán) 。 N上甲基 去掉有活性 ， 說明并非必需基團(tuán) 。 1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。 1904年開發(fā)出了普魯卡因。 至此，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。 ? 化學(xué)名： 4氨基苯甲酸 2（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽 ? 臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無(wú)成癮性；用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。 鹽酸普魯卡因 性 質(zhì) ? 鑒別：芳香族第一胺反應(yīng) 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽 ， 加堿性?萘酚試液 ， 生成猩紅色偶氮染料 。 在酸性下與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿 。 ? 芳伯胺基易被氧化變色 ， pH及溫度升高 、 紫外線 、氧 、 重金屬離子等均可加速氧化 。 因此 ， 在注射劑制備中要控制 pH和溫度 ， 通入惰性氣體 ， 加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑 。 鹽酸普魯卡因的合成 ? Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時(shí)間短，需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。 苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。 氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。 側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加。 以 S代替酯鍵中的 O，則脂溶性增中大，顯效快。 其他同類藥物 利多卡因 ， 1943年首次合成，比普魯卡因強(qiáng) 2~9倍，維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏。 酰胺鍵代替酯鍵，并且胺基和羰基位臵互換，構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu) 。 ? N(2,6二甲苯基 )2(二乙氨基 )乙酰胺鹽酸鹽 ? 酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定，且酰胺鍵兩個(gè)鄰位上均有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢，因此比普魯卡因作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)和毒性大。 性質(zhì) 利多卡因的合成 鹽酸達(dá)克羅寧，刺激大，僅作表面麻醉藥。 以電子等排體 CH2代替 O，得到氨基酮類。 鹽酸達(dá)克羅寧的合成 O HC 4 H 9 B r , N a O HC 2 H 5 O H , C 6 H 6O( C H3C O )2OZ n C l 2OO1 , ( C H 2 O ) n H NH C l2 H C l C2H5O HC 4 H 9 O C OC H 2 C H 2 N H C l局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 親脂性部分 ?可為芳烴、芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng)。 ?苯環(huán)上鄰對(duì)位給電子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸電基會(huì)使活性下降。 R 1YZ( C H 2 ) nNR 2R 3親脂性部分 中間部分 親水部分 中間部分－決定藥物穩(wěn)定性 ?作用時(shí)間： CH2CO＞ CONH＞ COS＞ COO ?作用強(qiáng)度： COS＞ COO CH2CO CONH ?通常以 n = 23碳原子為最好 ?在苯環(huán)和羰基之間插入 CH2， O，破壞了共軛體系，活性下降；插入 CH=CH，則保持活性。 親脂性部分 中間部分 親水部分 R 1YZ( C H 2 ) nNR 2R 3親水性部分 ?可為仲胺和叔胺，或脂環(huán)胺如吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。 ?不可以是伯胺，不穩(wěn)定而且毒性大。 親脂性部分 中間部分 親水部分 R 1YZ( C H 2 ) nNR 2R 3C OOC H2C H2N ( C2H5)2HN C OOC H2N ( C2H5)2HCC3H7COO C H2C H2N ( C2H5)2C H 3 COO C H2C H2N ( C H3)3親 酯 性 部 分 中 間 聯(lián) 接 鏈 親 水 性 部 分H2NR1Y Z ( C H2) n NR2R3親 酯 部 分中 間 部 分親 水 部 分鄰 對(duì) 位 給 電 子 基 取 代 活 性 增加 ； 吸 電 子 基 取 代 活 性 下 降 。鄰 位 氯 , 甲 氧 基 取 代 延 緩 酯 的水 解 活 性 增 強(qiáng) , t ↑ 。 氨 基 上 有側(cè) 鏈 取 代 活 性 增 強(qiáng) , 毒 性 增 加通 常 2 － 3 個(gè) 碳 原 子 最 好 側(cè)鏈 取 代 活 性 增 強(qiáng) , 毒 性 增 加苯 環(huán) 與 羰 基 之 間 插 入 C H 2 , O 等 基 團(tuán) , 活 性下 降 。 插 入 共 軛 基 團(tuán) , 如 C H = C H , 等 活 性 保 持 .親 水 部 分 多 為 叔 胺 , 仲 胺的 刺 激 性 較 大 , 季 胺 有 箭毒 樣 作 用 , 氮 原 子 取 代 基的 碳 總 和 為 3 5 最 強(qiáng) , 也 可為 脂 環(huán) 胺 , 哌 啶 最 強(qiáng) ?？?為 芳 烴 、 芳 雜 環(huán) ， 這 部 分 修 飾對(duì) 理 化 性 質(zhì) 影 響 變 化 大 ， 苯 環(huán) 最強(qiáng) 。 苯 吡 咯 噻 吩 呋 喃決 定 藥 物 穩(wěn) 定 性 ， 影 響 局 麻 作 用 時(shí) 間作 用 強(qiáng) 度 :COO COS CON HCOC H2COOCOSCOC H2 CON H