【正文】 線下面積(AUC)增加大約300倍，清除減少250倍，而分布容積減少 6O倍。劑量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心臟毒性變?yōu)橹|(zhì)體阿霉素的手掌一腳底紅腫性感覺障礙。藥物與聚氯乙烯材料可發(fā)生相互作用，即藥物被吸附或增塑劑析出。紫杉醇不能接觸聚氯乙烯塑料的器械，必須使用一次性非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液管。 2 藥動學(xué)的相互作用一種藥物改變了另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)處置過程稱為藥動學(xué)相互作用。這種相互作用常導(dǎo)致發(fā)生藥物的毒性反應(yīng)或失去作用。代謝酶或藥物轉(zhuǎn)運蛋白參與此過程。 吸收口服化療藥物往往生物利用度低，P糖蛋白和CYP同工酶(CYP3A4和CYP3A5)在藥物吸收過程中發(fā)揮著極其重要的作用。多西他賽(Docetaxe1)是弱的P糖蛋白底物，其有限的口服生物利用度主要是由于腸道和肝臟中CYP3A4調(diào)節(jié)的首過代謝導(dǎo)致。當(dāng)6一巰基嘌呤與別嘌呤醇聯(lián)合使用時，前者的口服生物利用度明顯提高。必須聯(lián)合用藥時，可考慮將6一巰基嘌呤的劑量減少25％～30％。此相互作用也發(fā)生于與咪唑硫嘌呤聯(lián)用中。別嘌呤醇抑制腸道和肝臟的黃嘌呤氧化酶，使6一巰基嘌呤的氧化分解通路被抑制、清除速度減慢，結(jié)果導(dǎo)致細胞毒性產(chǎn)物二氫鳥嘌呤明顯增多。 分布影響藥物分布的相互作用通常是一種藥物改變另一種藥物的蛋白結(jié)合率。細胞毒性藥物具有很高的蛋白結(jié)合能力，如紫杉醇和足葉乙甙，可能與其他蛋白結(jié)合藥物如華法林(warfarin)存在潛在的相互作用。另外，脂質(zhì)體作為細胞毒藥物載體成為靶向給藥系統(tǒng)，能增加與癌細胞的親和力，克服耐藥性，增加藥物被癌細胞的攝取量，在某種程度上提高藥物靶向性，并大幅度降低其毒副作用。實驗證明，阿霉素脂質(zhì)體比游離阿霉素的抗癌活性高得多，心臟毒性、腎毒性降低50~70%。 代謝一種藥物的代謝被另一種藥物誘導(dǎo)或抑制，這種藥物相互作用常比較重要。肝臟CYP系統(tǒng)是藥物代謝的主要位置，也是藥物相互作用發(fā)生的位置。很多抗癌藥物和非抗癌藥物均通過CYP3A4清除，因此，抗癌藥物之間，細胞毒性與非細胞毒性藥物之間，只要通過相同的CYP系統(tǒng)，均存在藥物間相互作用。能誘導(dǎo)P450酶的藥物包括卡馬西平、苯巴比妥、苯妥因鈉、利福平和金絲桃苷等；CYP3A4 的抑制劑有紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、某些SSRI（氟西汀、氟伏沙明）、胺碘酮、西米替丁、某些抗真菌藥（伊曲康唑、酮康唑）、葡萄柚汁。細胞毒藥物(環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、他莫芬、紫杉醇類、伊力替康)，與其他CYP3A4底物、CYP3A4誘導(dǎo)劑、抑制劑聯(lián)合，存在明顯危險性。阿霉素和長春堿由CYP2D6代謝。 與選擇性5羥色胺再攝取抑制劑、二環(huán)類抗抑郁藥、抗心律失常藥物合用有相互作用的可能性。 排泄一種藥物抑制另一種藥物的腎臟排泄也很重要。大多數(shù)抗癌藥物是通過代謝清除，而鉑類化合物和甲氨喋呤（MTX）主要由腎臟的腎小球濾過和腎小管分泌，因此藥物間的相互作用可能導(dǎo)致腎臟的損傷。低劑量的MTX(15mg，l周／次)與泮托拉唑(20mg／d)聯(lián)合使用時，有患者出現(xiàn)嚴重的肌痛和骨痛。當(dāng)用雷尼替丁替代泮托拉唑后，此癥狀會消失；但重新使用泮托拉唑后癥狀又出現(xiàn)。這是由于血漿7羥基甲氨喋呤濃度增加70％。3 藥效學(xué)的相互作用一種藥物改變另一種藥物的作用稱為藥效學(xué)相互作用。這種相互作用可引起藥物中毒或失效。藥動學(xué)相互作用不一定有重要的臨床意義，但兩個不存在藥動學(xué)相互作用的藥物，可在藥效學(xué)上發(fā)生相加、協(xié)同或拮抗的相互作用(毒性或抗腫瘤作用)。如順鉑和吉西他賓，順鉑與拓樸替康聯(lián)合存在協(xié)同細胞毒作用 ；結(jié)腸癌患者中，氟尿嘧啶（5Fu）與亞葉酸鈣聯(lián)合比單獨使用5Fu具有更高的治療反應(yīng)率，提示5Fu的細胞毒作用可以被亞葉酸鈣進行生物化學(xué)修飾。原因是5Fu29脫氧嘧啶單磷酸、N5，NIOmethylenetetrahydrofolate和胸苷酸合成酶三者形成復(fù)合物(此復(fù)合物抑制DNA合成)，使用亞葉酸鈣可以增加N5，N10methylenetetrahydrofolate的細胞內(nèi)濃度，增加復(fù)合物的穩(wěn)定性，提高5Fu的療效。藥物相互作用是引起藥物不良反應(yīng)的主要原因之一，但在許多臨床情況下，聯(lián)合用藥又是必要的。因此，要求臨床工作者對潛在的藥物相互作用作出預(yù)測并采取對策。腎性高血壓的藥物治療PIVAs 范 輝高血壓與腎臟關(guān)系非常密切，持久的高血壓可作為病因直接造成腎臟損害；而腎臟疾病本身也可以導(dǎo)致高血壓，加劇腎功能的惡化，形成惡性循環(huán)。這種由各種腎臟疾病引起的高血壓稱為腎性高血壓。一、腎性高血壓分類腎血管性高血壓：主要由一側(cè)或雙側(cè)腎動脈主干或分支狹窄，阻塞造成引起腎實質(zhì)缺血，激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)而產(chǎn)生的繼發(fā)性高血壓。常見的原因有大動脈炎、纖維肌性發(fā)育不良和腎動脈粥樣硬化等。腎實質(zhì)性高血壓：主要是由一側(cè)或兩側(cè)腎實質(zhì)病變?nèi)纾焊鞣N急慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、狼瘡腎炎、慢性腎盂腎炎、多囊腎等腎實質(zhì)性疾病引起。二、腎性高血壓發(fā)病機制容量依賴性機制：主要由腎臟排泄鈉、水的能力減退，出現(xiàn)水鈉潴留，導(dǎo)致血容量增加，血壓增高。腎素依賴性機制：腎實質(zhì)病變引起的腎缺血可刺激腎小球旁細胞分泌大量腎素，通過腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)使血管收縮、水鈉潴留，血壓升高。三、腎性高血壓的治療腎血管性高血壓的治療：腎血管性高血壓的治療，以外科手術(shù)為主，包括腎切除、腎血管重建，自體腎臟移植，以及近年進展較快的經(jīng)皮腔內(nèi)腎動脈成形術(shù)(PTRA)、腎動脈支架成形術(shù)(金屬內(nèi)支架)等介入治療。藥物治療并非腎血管性高血壓的首選方法，僅對不適宜或拒絕接受上述治療者，才采用降壓藥物治療。藥物首選的是鈣通道阻滯藥，如非洛地平、硝苯地平等，能有效降低血壓，較少引起腎功能損害。其次是β受體拮抗藥，如倍他樂克。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑禁用于治療腎血管性高血壓。因為腎動脈狹窄、腎缺血時，AngⅡ產(chǎn)生增多，收縮腎小球出球小動脈，維持腎小球濾過率(GFR)。當(dāng)使用ACEI或AngⅡ受體拮抗藥后，抑制AngⅡ的形成和作用，導(dǎo)致GFR下降，加重病情。腎實質(zhì)性高血壓的治療（1）非藥物治療：包括提倡健康的生活方式，消除不利于心理和身體健康的行為和習(xí)慣，達到減少高血壓及其他心血管疾病發(fā)生的危險。調(diào)整生活習(xí)慣、戒煙、節(jié)制飲酒、正確對待環(huán)境壓力、保持正常心態(tài)。對于終末期腎衰竭接受透析的患者，首先要調(diào)整水、鹽的攝入量，達到理想干體重。注意低鈉、低脂。低鈉不僅可有效控制鈉、水潴留，并可增加ACEI及鈣離子通道阻滯劑(CCB)的降壓效果。（2）藥物治療：以阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)為首選方法。目前臨床上使用的阻斷RAS藥物有兩大類：ACEI和AngⅡ受體拮抗藥。用藥原則上應(yīng)避免腎損害藥物、低劑量開始、聯(lián)合用藥。1）利尿劑：仍是最有價值的抗高血壓藥物之一。排鉀利尿劑包括以呋塞米為代表的高效袢利尿劑和以氫氯噻嗪為代表的中效噻嗪類利尿劑，適用于腎病時水鈉潴留，但有低血鉀癥、高尿酸血癥、高血糖的傾向。以安體舒通為代表的醛固酮受體阻斷劑屬保鉀利尿劑，抑制醛固酮作用利尿亦降壓，又可減輕醛固酮對心血管系統(tǒng)的損害，因其有保鉀作用，腎功能不全患者慎用。吲哚帕胺，具有利尿和鈣拮抗作用，尤適用輕中度高血壓。作用持久，降壓平穩(wěn)，且不引起糖、脂質(zhì)和尿酸代謝的紊亂。2) 鈣拮抗劑（CCB）：主要通過擴張外周阻力血管而降壓，治療劑量下對容量血管無擴張作用。包括非二氫吡啶類和二氫吡啶類兩大類，二氫吡啶類藥物主要有硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等，目前推薦使用長效或緩釋型制劑，其短效制劑可引起血壓較大波動以及糖、脂代謝紊亂、蛋白尿加重，已不推薦使用。由于鈣拮抗劑可減低腎小球毛細血管壓力，減少大分子物質(zhì)在腎小球系膜區(qū)沉積，抑制系膜細胞及基質(zhì)的增殖來減少腎小球硬化的發(fā)展，從而具有腎保護作用。3)受體阻斷劑：β受體阻滯劑能阻斷交感神經(jīng)升壓作用，代表藥物有阿替洛爾、美托洛爾，但需注意心動過緩、傳導(dǎo)阻滯的副作用，支氣管哮喘者慎用。a1受體阻斷劑能選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜的a 1受體，使血管擴張，致外周血管阻力下降及回心血量減少，從而降壓，其對心率影響小，亦不影響腎血流和腎小球濾過率。代表藥物有哌唑嗪、特拉唑嗪及烏拉地爾等。α、β受體阻滯劑是一種新型的降壓藥物，具有促進腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮，致使細胞內(nèi)ATP流出，從而使腎小球微血管松弛擴張，改善微循環(huán)。如Arotinolol和Carvedilol，聯(lián)合鈣離子拮抗劑，不僅顯示了有效的降壓作用，還能有效緩解腎功能的進一步減退和心血管并發(fā)癥的發(fā)生。此外，α、β受體阻滯劑大多有較高的蛋白結(jié)合率，透析病人亦無需調(diào)整給藥劑量或方式。但由于卡維地洛阻斷β1和β2受體的作用是非選擇性的。應(yīng)注意其糖代謝和呼吸系統(tǒng)疾病方面的副作用。4)ACEI：ACEI能夠阻斷血管緊張素Ⅱ的生成，減少醛固酮合成，從降低血管阻力和血容量兩方面降低系統(tǒng)血壓；另外，ACEI還可以作用于腎臟組織局部的RAS，擴張腎小球出、入球小動脈，且擴張出球小動脈的作用強于入球小動脈，改善腎小球內(nèi)高跨膜壓、高濾過、高灌注現(xiàn)象，延緩腎臟損害的進程；改善腎小球濾過膜對白蛋白的通透性，降低尿蛋白；減少腎小球細胞外基質(zhì)的蓄積，減輕腎小球硬化。目前認為ACEI在降壓藥物中保護腎臟的效果最肯定，常用的ACEI類藥物有卡托普利、依那普利、苯那普利、雷米普利、福辛普利等。使用ACEI時要從小劑量開始，逐漸加量將血壓控制在滿意范圍。一般認為血清肌酐(Scr)265μmol／L以下可安全使用，若用藥后Scr增高不超過50％，且不停藥能在2周內(nèi)恢復(fù)，則為正常反應(yīng)；若Scr增幅超過50％或絕對值超過l33μmol／L，服藥2周未見下降時，即為異常反應(yīng)，應(yīng)停藥。其中苯那普利對腎組織滲透力強，代謝產(chǎn)物部分經(jīng)膽汁排泄，僅在肌酐清除率(Ccr)30 ml/min時才需減量；而福辛普利是所有ACE1藥物中從膽汁排泄比例最大的，即使腎功能減退也無須調(diào)整劑量。老年病人可能存在腎動脈粥樣硬化，對ACEI降壓會格外敏感。對于雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎腎動脈狹窄的患者使用ACEI可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭，應(yīng)禁用。終末期腎病(ESRD)患者應(yīng)用ACEI有較多副作用，如高血鉀，中性粒細胞減少，過敏反應(yīng)，慢性咳嗽，腎功能損害等。ACEI與EPO并用有可能影響EPO療效，建議加大EPO劑量。5)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類：它具有高選擇性的阻斷ATl和增加AT2作用,代表藥物有氯沙坦、纈沙坦等。與ACEI不同，ARB類高血鉀和咳嗽發(fā)生率低，不減少腎臟血流量，其療效不受ACE基因多態(tài)性的影響；可抑制非ACE催化產(chǎn)生的AngⅡ 的各種效應(yīng)，部分還可降低血尿酸(如氯沙坦)。ARB類適用和禁用對象與ACEI相同。6)聯(lián)合用藥：降壓藥物通常從低劑量開始，如血壓未能達到目標，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的耐受情況增加該藥的劑量。如第一種藥無效，應(yīng)選用合理的聯(lián)合用藥，通常是加用小劑量的第二種抗高血壓藥物，而不是加大第一種藥物的劑量。聯(lián)合用藥組合有：ACEI+利尿劑；利尿劑+β受體阻滯劑；β受體阻滯劑+鈣通道阻滯劑；ACEI+鈣通道阻滯劑；ACEI+ARB可協(xié)同降壓，減少副作用的發(fā)生。臨床藥師基地專欄2005年11月，我院藥劑科被批準為首批衛(wèi)生部“臨床藥師培訓(xùn)試點基地”之一，培訓(xùn)專業(yè)有“重癥監(jiān)護（ICU）”和“腫瘤化療”，每個專業(yè)招收2名學(xué)員，學(xué)期一年。目前，來自全國不同醫(yī)院的4名學(xué)員已經(jīng)在5月15日正式開始了他們?yōu)槠谝荒甑呐R床藥師培訓(xùn)。以下是其中兩位學(xué)員的心得體會。 進修心得杭州市中醫(yī)院 賴 瑛進修專業(yè) ICU2個月前，懷著興奮又忐忑不安的心情來到了卲逸夫醫(yī)院。在我的印象中，卲逸夫醫(yī)院總是與先進、國際接軌、高效率、英語等詞匯相關(guān)，一直以仰視的眼光看她；而這短短的60多天中，我切身地感受和體驗到了她的魅力：1. 工作節(jié)奏快而有序，人員職責(zé)明確：在為期6周的科內(nèi)輪轉(zhuǎn)中處處可以感受到這點。不管是病區(qū)藥房、PIVAS還是門診藥房，不管何時進入，總是看到他們忙碌而有序的身影；干凈整齊的環(huán)境，沒有其他醫(yī)院經(jīng)常看到生活用品與藥品混放的現(xiàn)象；我想，作為病人看到如此嚴謹?shù)墓ぷ鲬B(tài)度和工作環(huán)境，一定會對藥品的質(zhì)量和藥師們的服務(wù)很放心的。2. 獨特的管理模式：4種輸液申請單（門診輸液申請單，抗生素申請單， TPN申請單，腫瘤化療申請單）一下子就讓我們體驗到它的與眾不同之處，體現(xiàn)了藥品使用的合理性、有效性和經(jīng)濟性以及用藥管理的嚴謹；而從技術(shù)員到資深藥師崗位的設(shè)定，打破了職稱的界限，增加了競爭機制，說明在卲逸夫醫(yī)院藥劑科不求上進的“混”是沒有出路，無法生存的。3. 濃厚的學(xué)習(xí)氣氛：從雷打不動、隔周1次的科內(nèi)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)、grand round到case report、臨床科室業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)、各種培訓(xùn)班等，每次都讓我見識了卲醫(yī)人的好學(xué)精神，真正體現(xiàn)了“我要學(xué)”的學(xué)習(xí)態(tài)度，而不是“要我學(xué)”被動學(xué)習(xí)。4. 臨床診療活動講究循證醫(yī)學(xué)和規(guī)范治療：在邵醫(yī)經(jīng)?？陕牭健癵uideline”，“治療指南”、“循證醫(yī)學(xué)”等詞語，并貫穿于診療活動的各個過程中，讓我們覺得和國外醫(yī)院的距離很近，有和世界同步的感覺，體現(xiàn)出邵醫(yī)先進的診療水平。因此，我覺得我很幸運能有機會到邵逸夫醫(yī)院來學(xué)習(xí)，也非常感謝領(lǐng)導(dǎo)和各位老師無私的教誨，在以后的學(xué)習(xí)中我將視自己為邵醫(yī)的一員，珍惜難得的機會，努力學(xué)習(xí)，也希望繼續(xù)得到各位老師指導(dǎo)和幫助。進修體會解放軍304醫(yī)院 王明媚實習(xí)專業(yè) 腫瘤化療我來自北京解放軍304醫(yī)院，今年5月份，我有幸成為邵逸夫醫(yī)院臨床藥師基地的第一批學(xué)員，來到美麗的杭州，開始了為期一年的臨床藥師培訓(xùn)。來到邵逸夫醫(yī)院時間不長，但對這里藥劑科工作中的特色頗有感觸。特色一：在邵逸夫醫(yī)院, 由藥劑科提供靜脈輸注混合藥物的配置（Pharmacy Intravenous Admixture Service ，簡稱PIVAS）服務(wù), 其中包括化療藥物的配置、全胃腸外營養(yǎng) (TPN) 的配置、靜脈輸注藥物的配置等。培訓(xùn)初期，我到配置中心學(xué)習(xí)了兩個星期，在這里我開闊了眼界，豐富了