【正文】 (5) 存放樣品容器的類型和狀態(tài)； (6) 樣品容器的標(biāo)識； (7) 取樣注意事項，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項； (8) 貯存條件； (9) 取樣器具的清潔方法和貯存要求。 3. 取樣方法應(yīng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。 4. 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其它樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）。 5. 樣品的容器應(yīng)貼有唯一性的標(biāo)簽標(biāo)明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人。 6. 樣品應(yīng)按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應(yīng)按照注冊批準(zhǔn)的成品貯存條件保存。 第二百三十條 檢驗 應(yīng)有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的書面檢驗操作規(guī)程，闡述所用方法、儀器和設(shè)備。檢驗結(jié)果應(yīng)有記錄。 1. 企業(yè)應(yīng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項檢驗。 2. 符合下列情形之一的，應(yīng)對檢驗方法進(jìn)行驗證： (1) 采用新的檢驗方法； (2) 檢驗方法需變更的； (3) 采用《中華人民共和國藥典》及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法； (4) 法規(guī)規(guī)定的其它需要驗證的檢驗方法。 3. 對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)對檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。 4. 檢驗應(yīng)有可追溯的記錄并應(yīng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應(yīng)嚴(yán)格核對。 5. 檢驗記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： (1) 產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源； (2) 依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程； (3) 檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號； (4) 檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號； (5) 檢驗所用動物的相關(guān)信息； (6) 檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度； (7) 檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號； (8) 檢驗日期； (9) 檢驗人員的簽名和日期； (10)檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期。 6. 所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)按經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗應(yīng)有記錄。 7. 應(yīng)特別注意實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基的質(zhì)量。 8. 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或產(chǎn)品檢驗用動物，必要時應(yīng)在使用前檢驗或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)確保動物適用于預(yù)定用途。動物應(yīng)有標(biāo)識，并應(yīng)保存使用的歷史記錄。 第二百三十一條 檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。 第二百三十二條 留樣 1. 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。 2. 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理。 3. 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。 4. 成品的留樣 (1) 每批藥品均應(yīng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少保留一件最小市售包裝的成品。 (2) 留樣的包裝形式應(yīng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。 (3) 每批藥品的留樣數(shù)量一般應(yīng)至少能確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成二次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）。 (4) 如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。 (5) 留樣觀察應(yīng)有記錄。 (6) 留樣應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年。 (7) 如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。 5. 物料的留樣 (1) 制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)有留樣，與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣。 (2) 物料的留樣量應(yīng)至少滿足鑒別要求。 (3) 除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短。 物料的留樣應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)適當(dāng)包裝密封。 第二百三十三條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 1. 試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估。 2. 應(yīng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應(yīng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期。 3. 應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗。 4. 試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄。 5. 每次配制的培養(yǎng)基均應(yīng)進(jìn)行無菌性和靈敏度檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)有培養(yǎng)基使用的記錄。 6. 應(yīng)有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄。 7. 檢定菌應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。 8. 檢定菌應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應(yīng)對檢定菌的生長特性有不利影響。 第二百三十四條 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?1. 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)按規(guī)定貯存和使用。 2. 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。 3. 企業(yè)自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返?，?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)的記錄。 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第二百三十五條 應(yīng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。 第二百三十六條 物料的放行 1. 物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性、密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果。 2. 物料的質(zhì)量評價應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。 3. 物料的放行應(yīng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。 第二百三十七條 產(chǎn)品的放行 1. 在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證，保證藥品的生產(chǎn)符合本規(guī)范要求，并確認(rèn)符合以下各項要求： (1) 已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄； (2) 所有必須的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并由經(jīng)相關(guān)主管人員簽名； (3) 變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)； (4) 對變更或偏差已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗和審核； (5) 所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品，應(yīng)一并處理。 2. 藥品的質(zhì)量評價應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。 3. 每批經(jīng)批準(zhǔn)放行的藥品均應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名放行。 4. 生物制品和血液制品的放行還應(yīng)符合《生物制品批簽發(fā)管理辦法》的要求。 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十八條 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）。 第二百三十九條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。 第二百四十條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。 第二百四十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。 第二百四十二條 考察方案應(yīng)涵蓋藥品有效期，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 1. 每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次； 2. 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法； 3. 檢驗方法依據(jù)； 4. 合格標(biāo)準(zhǔn)； 5. 容器密封系統(tǒng)的描述； 6. 試驗間隔時間（測試時間點）； 7. 貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》長期穩(wěn)定性試驗的標(biāo)準(zhǔn)條件）； 8. 檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)說明理由。 第二百四十三條 考察批次數(shù)和檢驗頻率應(yīng)能獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 第二百四十四條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)額外增加批次，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)列入穩(wěn)定性考察。此外，任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，也應(yīng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。 第二百四十五條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)有書面協(xié)議。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。 第二百四十六條 應(yīng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告；企業(yè)還應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)實施召回。 第二百四十七條 應(yīng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)定期審核總結(jié)報告。 第四節(jié) 變更控制 第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。 第二百四十九條 應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 第二百五十條 任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。 第二百五十一條 任何與本規(guī)范有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準(zhǔn)，制定變更實施的計劃，明確實施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實施。變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。 第二百五十二條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 第二百五十三條 變更實施時，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 第二百五十四條 質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。 第五節(jié) 偏差處理 第二百五十五條 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)定的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。 第二百五十六條 企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理程序或所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 第二百五十七條 任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 第二百五十八條 任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說明，重大偏差應(yīng)由會同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。 企業(yè)還應(yīng)采取充分的預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。 第二百五十九條 質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。 第六節(jié) 糾正和預(yù)防措施 第二百六十條 企業(yè)應(yīng)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)采用的方法應(yīng)能改進(jìn)產(chǎn)品和工藝，增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解。 第二百六十一條 企業(yè)應(yīng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容包括： 1. 對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法； 2. 調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因； 3. 確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生； 4. 評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性； 5. 對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)予以記錄； 6. 確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人； 7. 確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。 第二百六十二條 實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。 第七節(jié)供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn) 第二百六十三條 質(zhì)量管理部門應(yīng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量審計或評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。 主要物料的確定應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。 企業(yè)法定代表人、企業(yè)