【正文】 人類免疫缺陷病毒（ HIV）感染癥治療的中性粒細胞減少癥 4. 骨髓異常增生綜合癥伴發(fā)的中性粒細胞減少癥 5. 再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細胞減少癥 6. 先天性、特發(fā)性中性粒細胞減少癥 GCSF適應癥 降低化療 /放療的毒性 對化療 /放療的保護作用 提高化療劑量強度 化療前促進骨髓母細胞進入細胞周期 造血干細胞移植 促進急、慢性髓性白血病及骨髓發(fā)育不 良癥候群的細胞分化 增強抗菌素的活性 GCSF之潛在適應癥 CSF的劑量和用法 1. 中性粒細胞減少癥： GCSF推薦劑量為 25 181。g/kg /d GMCSF 250181。g/m2/d 2. 外周血干細胞動員： GCSF推薦 10 181。g/kg/d 3. 給藥方式： 皮下注射、靜脈注射 建議皮下注射 應用 GCSF時機和時間 1. 常規(guī)化療： 化療后 24～ 72小時開始使用，直到粒細胞降至最低點后回升 ≥ 10,000/181。L時停藥。亦可據(jù)經(jīng)費和方便性調(diào)整。 2. 干細胞移植： 外周血干細胞回輸后 5天內(nèi)開始應用。 PEGGCSF ? 聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG)化多肽藥物 ? 最早由美國 Amgen公司研制成功，商品名：Neulasta(pegfilgrastim)。 ? 由一個 20kD的 PEG分子與 Filgrastim(rhGCSF)N末端定點交聯(lián)而形成。 ? 與 Filgrastim相比，分子量增加了 3倍 ；療效提高了約10倍 ；可以在一個化療周期僅給藥一次 。 rhGCSF與 rhGMCSF ? 兩者療效相當 ? rhGMCSF較 rhGCSF毒副反應重 ? rhGMCSF還能增強嗜酸性粒細胞的吞噬能力 。 ? 產(chǎn)生細胞； rhGCSF：單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞 rhGMCSF： T細胞、單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞 ? 近年來研究：治療化放療口腔粘膜炎 ? rhGMCSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、 促進創(chuàng)傷愈合的相關研究 GCSF、 GMCSF不良反應 ? 骨痛 發(fā)生率 15~39%，與劑量相關。 ? 發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。 ? 罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合癥、呼吸困難。 GCSF副作用 ? 類白血病反應及白血病 臨床使用 GCSF后，可出現(xiàn) 2次白細胞升高，第一次是動員已成熟的白細胞， 810天后再次升高，為刺激骨髓內(nèi)祖細胞的結(jié)果，此時個別患者表現(xiàn)類白血病反應，骨髓增殖程度明顯增加，外周血出現(xiàn)幼稚細胞，骨髓中原始細胞數(shù)增加。但在停藥觀察2周后，外周血和骨髓象均恢復，無白血病表現(xiàn)。 應用于急性白血病治療時，應警惕原有白血病的惡化。 GCSF副作用 ? 急性肺損傷 大劑量 GCSF可導致毛細血管滲漏綜合征。長期應用需警惕嗜酸性細胞增高導致的心肺損害 盡管 GCSF對肺的毒性極少見，但有報道，在異基因造血干細胞供者，使用 GCSF 4天后，出現(xiàn)肺部損傷，其癥狀主要包括咳嗽、呼吸困難、間質(zhì)型或肺泡型肺水腫，少數(shù)病例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥。 103 血小板減少 — 呼喚有效安全的治療方法 大劑量化療 及其他原因 血小板減少 出血、死亡 輸注血小板 傳 統(tǒng) 方 法 降低化療劑量 推遲治療時間 增加感染血源性疾病的機會 產(chǎn)生抗血小板抗體 增加癌細胞生長或擴散 促血小板生成素 (TPO) 生物學功能： ? 刺激巨核細胞增殖與分化 ? 激活血小板的聚集、粘附的功能 ? 與其他造血生長因子，如 SF,II3等有協(xié)同作用，刺激其他造血祖細胞的生長。 TPO作用機理 ? 巨核細胞 和血小板表 達 TPO受體 ? 巨核細胞 和血小板調(diào) 節(jié)血漿 TPO 濃度 ? 血漿 TPO 濃度與血小 板計數(shù)成反 比 與受體（ Mpl）結(jié)合 106 TPO的主要作用 調(diào)控血小板生成的各個階段 TPO Ptatelet Meg akaryocyte MegProgenitor cell SCF TPO IL3 EPO CFUMeg CFUGEMM 誘導 造血干細胞向巨核細胞分化； 刺激 巨核細胞增殖； 增加 巨核細胞的胞漿底物，最終形成碎片； 促進 血小板的生成； 釋放 功能性循環(huán)血小板。 SCF IL3 GMCSF TPO TPO IL11 EPO Flt3 IL1 SCF IL3 GMCSF IL6 TPO 血小板生成素的臨床應用 １）治療和預防放、化療后血小板的減少： ? 特異性地升高化療后血小板計數(shù) ? 減輕化療后血小板減少的程度 ? 縮短化療后血小板減少的天數(shù) ? 降低化療患者對血小板輸注的需求 ２）應用于造血干細胞的動員 白細胞介素 11(IL11) ? 生物學功能： 1）誘導巨核細胞成熱和分化，增大巨核細胞的體積和倍體數(shù)，增加血小板產(chǎn)生的數(shù)量，但不影響血小板的聚集功能。 2）能加強 T細胞依賴一抗原特異的 B細胞增殖 3）刺激紅系與巨核細胞系的祖細胞增殖 4）增加外周血血小板和中性粒細胞的數(shù)目 5）增加各種造血祖細胞的數(shù)量，促使它們進入細胞周期 6）協(xié)同其他造血刺激因子如 IL IL SCF、 GMCSF等促進骨髓多能造血干、組細胞增殖 109 IL11作用機理 顆粒型 巨核細胞 干細胞 巨核 祖細胞 原巨 核細胞 幼巨 核細胞 血小板 血小板生成型巨核細胞 增加血小板計數(shù) 維持血小板功能 血小板生成過程 IL11作用機理 直接刺激巨核祖細胞增殖分化 誘導巨核細胞成熟分化 改善造血微環(huán)境 促進血小板生成 110 作用機理 — IL11受體分布及生物效應 IL11與特異性的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，其受體是一種多成分復合物，存在于多種細胞的細胞膜上 受體分布 生物學作用 應用領域 造血細胞 刺激血細胞生成 預防和治療放、化療后血小板減少 外周血造血干細胞移植動員 造血干細胞移植后血小板重建 造血功能障礙性血小板減少癥 上皮細胞 保護克隆性干細胞 調(diào)控細胞增殖和凋亡 化療后和造血干細胞移植時口腔粘膜炎 治療自體免疫性腸?。?Crohn’s?。? 淋巴細胞 預防骨髓移植后 GVHD 其 他 白細胞介素 11適應癥 ?預防和治療放、化療后血小板減少 ?造血干細胞移植 ?造血功能障礙性血小板減少癥 rhIL11用法 ?劑量： 25~50?g/kg/d ?用藥時間：化療后 6~24小時，皮下注射、每曰 1次，直到 Pt最低點過后達100000/mm3 ?Pt監(jiān)測：停藥后 7~14天 Pt仍可上升 IL11－國產(chǎn) ? rhIL11－－邁格爾－－雙鷺藥業(yè) ? rhIL11－－巨和粒－－齊魯制藥 ? rhIL11衍生物－－ 山東阿華生物制藥 邁格爾給藥方案 治療性用藥 ? 化療病人血小板計數(shù)在 50100 109/L時，皮下注射 ，連用 7天，或血小板計數(shù) ≥ 100 109/L時立即停藥。 ? 化療病人血小板計數(shù)在 2050 109/L時，皮下注射 25 μg/kg /天，連用 14天，或或血小板計數(shù) ≥ 100 109/L時立即停藥。 預防性用藥 ? 化療結(jié)束后 24小時給藥 25μg/kg /天，根據(jù)血小板計數(shù)確定給藥天數(shù)。 rhIL11不良反應 ?水鈉潴留：周圍水腫、嚴重可有胸水、腹水、心包積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降 ?心血管：心率不齊、心動過速、房顫 ?注射局部：紅腫、疼痛 ?其它：乏力、皮疹、厭食、過敏 116 不同的細胞因子作用于不同的階段 117 rHuTPO與 IL11的區(qū)別 比較 rHuTPO IL11 作用部位 調(diào)控巨核細胞分化、成熟的全過程，并且促進巨核細胞形成和釋放血小板 僅作用于巨核細胞分化的早期階段 對紅系和粒系 的作用 幾乎沒有影響 具有刺激作用 表達系統(tǒng) 中華倉鼠卵巢細胞， 不含內(nèi)毒素 大腸桿菌， 易含內(nèi)毒素 起效時間 1周起效， 2周達高峰 一般 3周起效 半衰期 40小時 67小時 使用劑量 1ug/Kg 25ug/Kg 118 rHuTPO與 IL11不良反應比較 IL11（ 1323% ） ?發(fā)熱 ?結(jié)膜充血 ?肌肉關節(jié)痛 ?頭痛、感冒樣癥狀 ?外周水腫 ?呼吸困難 ?偶有心率失常和暈厥 rHuTPO （ %） ?發(fā)熱 （ %） ?頭暈 （ %） ?寒戰(zhàn) （ %） ?乏力 （ %） ?關節(jié)痛 （ %） ?血壓升高（ %） Oncology (Huntingt), 2022, 14(Suppl 8): 4147 中國醫(yī)學科學院學報 2022 26（ 4） :43741 比 較 展 望 ? 探討更好地支持化療，以提高腫瘤治療效果的可行性 ? 各種分子靶向藥物將以更快的速度進入臨床研究及應用 ? 循證化、規(guī)范化治療時代 ? 從分子水平認識個體化治療的時代 ? 將對腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的知識結(jié)構(gòu)和專業(yè)素質(zhì)提出新的挑戰(zhàn) 總結(jié)：目前 DLBCL的治療選擇 謝謝大家！