【正文】 受體 ? 巨核細胞 和血小板調(diào) 節(jié)血漿 TPO 濃度 ? 血漿 TPO 濃度與血小 板計數(shù)成反 比 與受體（ Mpl）結(jié)合 106 TPO的主要作用 調(diào)控血小板生成的各個階段 TPO Ptatelet Meg akaryocyte MegProgenitor cell SCF TPO IL3 EPO CFUMeg CFUGEMM 誘導(dǎo) 造血干細胞向巨核細胞分化； 刺激 巨核細胞增殖； 增加 巨核細胞的胞漿底物，最終形成碎片； 促進 血小板的生成； 釋放 功能性循環(huán)血小板。 預(yù)防性用藥 ? 化療結(jié)束后 24小時給藥 25μg/kg /天，根據(jù)血小板計數(shù)確定給藥天數(shù)。 2）能加強 T細胞依賴一抗原特異的 B細胞增殖 3）刺激紅系與巨核細胞系的祖細胞增殖 4）增加外周血血小板和中性粒細胞的數(shù)目 5）增加各種造血祖細胞的數(shù)量，促使它們進入細胞周期 6）協(xié)同其他造血刺激因子如 IL IL SCF、 GMCSF等促進骨髓多能造血干、組細胞增殖 109 IL11作用機理 顆粒型 巨核細胞 干細胞 巨核 祖細胞 原巨 核細胞 幼巨 核細胞 血小板 血小板生成型巨核細胞 增加血小板計數(shù) 維持血小板功能 血小板生成過程 IL11作用機理 直接刺激巨核祖細胞增殖分化 誘導(dǎo)巨核細胞成熟分化 改善造血微環(huán)境 促進血小板生成 110 作用機理 — IL11受體分布及生物效應(yīng) IL11與特異性的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，其受體是一種多成分復(fù)合物，存在于多種細胞的細胞膜上 受體分布 生物學(xué)作用 應(yīng)用領(lǐng)域 造血細胞 刺激血細胞生成 預(yù)防和治療放、化療后血小板減少 外周血造血干細胞移植動員 造血干細胞移植后血小板重建 造血功能障礙性血小板減少癥 上皮細胞 保護克隆性干細胞 調(diào)控細胞增殖和凋亡 化療后和造血干細胞移植時口腔粘膜炎 治療自體免疫性腸病（ Crohn’s?。? 淋巴細胞 預(yù)防骨髓移植后 GVHD 其 他 白細胞介素 11適應(yīng)癥 ?預(yù)防和治療放、化療后血小板減少 ?造血干細胞移植 ?造血功能障礙性血小板減少癥 rhIL11用法 ?劑量： 25~50?g/kg/d ?用藥時間：化療后 6~24小時，皮下注射、每曰 1次，直到 Pt最低點過后達100000/mm3 ?Pt監(jiān)測：停藥后 7~14天 Pt仍可上升 IL11－國產(chǎn) ? rhIL11－－邁格爾－－雙鷺藥業(yè) ? rhIL11－－巨和粒－－齊魯制藥 ? rhIL11衍生物－－ 山東阿華生物制藥 邁格爾給藥方案 治療性用藥 ? 化療病人血小板計數(shù)在 50100 109/L時，皮下注射 ，連用 7天，或血小板計數(shù) ≥ 100 109/L時立即停藥。長期應(yīng)用需警惕嗜酸性細胞增高導(dǎo)致的心肺損害 盡管 GCSF對肺的毒性極少見，但有報道，在異基因造血干細胞供者，使用 GCSF 4天后，出現(xiàn)肺部損傷，其癥狀主要包括咳嗽、呼吸困難、間質(zhì)型或肺泡型肺水腫，少數(shù)病例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥。 GCSF副作用 ? 類白血病反應(yīng)及白血病 臨床使用 GCSF后，可出現(xiàn) 2次白細胞升高，第一次是動員已成熟的白細胞， 810天后再次升高，為刺激骨髓內(nèi)祖細胞的結(jié)果，此時個別患者表現(xiàn)類白血病反應(yīng)，骨髓增殖程度明顯增加，外周血出現(xiàn)幼稚細胞，骨髓中原始細胞數(shù)增加。 rhGCSF與 rhGMCSF ? 兩者療效相當 ? rhGMCSF較 rhGCSF毒副反應(yīng)重 ? rhGMCSF還能增強嗜酸性粒細胞的吞噬能力 。 2. 干細胞移植： 外周血干細胞回輸后 5天內(nèi)開始應(yīng)用。g/m2/d 2. 外周血干細胞動員： GCSF推薦 10 181。 ? 生物醫(yī)學(xué)工程研制和開發(fā)： ? 粒細胞集落刺激因子 (GCSF ) ? 粒－巨噬細胞集落刺激因子 (GMCSF) ? 白細胞介素 11（ IL11） ? 促血小板生成素 (TPO) ? 促紅細胞生成素 (EPO) 造血細胞集落刺激因子（ CSFs） 86 v v vv vv vv vv vv vv 自己復(fù)制因子 IL3 GMCSF IL6 IL11 GCSF HSC CFU CFU Blast GEMM Stroma cell SCF IL3 EPO 多能性 多能性 寡能性 單能性 成熟細胞 造血干細胞 造血前驅(qū)干細胞 造血前驅(qū)干細胞 造血前驅(qū)干細胞 BFU EPO CFUE EPO 紅細胞 粒細胞 巨噬細胞 嗜酸細胞 嗜鹼細胞 血小板 肥大細胞 B淋巴細胞 T淋巴細胞 CFUG CFUM CFUEO GCSF MCSF GMCSF IL5 GMCSF IL3 IL3 TPO (IL6/sIL6R) SCF (IL4) (IL7) IL4 IL5 IL6 IL1 IL2 Thymus CFU Baso CFU Meg CFU Mast ProB ProBProT ProT 壽命（生存期） 每天需補充量（新生成）量 紅細胞 120天 5 104/ml 血 血小板 7~10天 2 104/ml 血 粒細胞 6~12小時 2 104/ml血 淋巴細胞 B細胞壽命短； T細胞一種活數(shù)天， 少 另一種數(shù)月、數(shù)年 血細胞壽命 造血生長因子及其作用的造血靶細胞 造血生長因子 作用的靶細胞 GMCSF HPPCFC, MixCFC, GMCFC, BFUE, EosCFC, MegCFC GCSF HPPCFC, MixCFC, GMCFC Erythropoietin BFUE, CFUE IL11 GMCFC, BFUE,MegCFC Thrombopoietin MegCFE, BFUE CSFS生物學(xué)功能及藥理作用 ? 造血系統(tǒng)中細胞成熟、分化的重要調(diào)控因子 ? 作用于造血細胞的糖蛋白，與特殊的細胞表面受體結(jié)合，刺激細胞增殖、促進其分化 ? 終未細胞功能活化 ? GCSF、 GMCSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細胞的減少 GCSF、 GMCSF臨床 Filgrastim－惠爾血－ rhGCSF Lenograstim－ 格拉諾賽特－ rhGCSF 瑞白、吉粒芬、粒生素等多種國產(chǎn)－ rhGCSF rhGMCSF(Sargramostim, Leukine) rhGMCSF(Molgramostim, Leuax) －生白能 GCSF、 GMCSF作用 ? 特異性的作用于粒細胞巨噬細胞的前驅(qū)細胞(CFUGM)促進其增殖分化，增加中性粒細胞的數(shù)量 ? 作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放 ? 增強中性粒細胞的游走、吞噬和殺菌功能 ? GMCSF還有增強嗜酸性粒細胞的吞噬能力 92 成熟的中性粒細胞 G－ CSF作用於粒系造血的機制 GRAN (重組人粒細胞 集落刺激因子 ) 潛在的激發(fā)中性粒 細胞的功能 中性粒 細胞 促進骨髓粒細胞 釋放至周圍血液 促進分化增殖 粒 巨噬細胞系祖細胞 中性粒細胞 骨髓母細胞 ? rhGMCSF可以明顯減輕化療過程中自細胞和中性粒細胞下降的程度， 降低其發(fā)生率， 縮短白細胞和中性粒細胞隆至正常以下的持續(xù)時問，但 rhGMCSF對血小板的變化影響不大。 ? 培美曲塞（力比泰）：力比泰屬于抗代謝類抗腫瘤化療藥物 ,具有獨特的多靶點作用機制 ,可同時抑制 3個葉酸依賴性酶 :胸苷酸合成酶 (TS)、二氫葉酸還原酶 (DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶 (GARFT),從而抑制 DNA、 RNA的合成。407:249. 71 VEGF Overexpression in Selected Tumors Tumour Type % Tumors Correlation NSCLC 45 55% Recurrence, Survival Colorectal 40 60% Recurrence, Survival Breast 30 60% Vascular density, RFS, Survival Prostate 30% Vascular density, RFS Renal Cell 30