【正文】 的理由 10000支時： (1)1支污染需進行調查 (2)2支污染需進行調查，并可即視作再驗證的理由 ，均應進行調查。 104 附錄 5 中藥制劑 第一章 范圍 第二章 原則 第三章 機構與人員 第四章 廠房 第五章 物料 第六章 文件管理 第七章 生產管理 第八章 質量管理 第九章 委托生產 105 主要變化項目 ? 擴大中藥制劑管理的范圍 ? 根據(jù)目前中藥注射劑質量事故增加對加強對中藥材和中藥飲片的物料、生產和質量管理的要求 ? 根據(jù)化學制劑的管理模式，對廠房設施、文件管理、生產管理、質量管理增加具體的技術條款規(guī)定 106 主要變化項目 第一章 范圍 第二條 民族藥，如藏藥、苗藥、蒙藥等參照本附錄執(zhí)行。 107 主要項目變化 第二章 原則 第 3條 中藥制劑的質量與中藥材和中藥飲片的質量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關。應對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取、貯存和運輸過程中的微生物污染和變質。為確保產品質量的控制，中藥制劑質量標準在法定標準的基礎上可適當增加新的檢驗項目。 第 5條 廠房應根據(jù)生產工藝要求采取密閉、通風、排風、除塵、除濕、空氣凈化等措施。 108 主要變化項目 第四章 廠房設施 第十條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作，如易產生粉塵，應采取有效措施以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風設施或設置專用廠房（操作間）等。 第十三條 中藥提取、濃縮、收膏工藝宜采用密閉系統(tǒng)以防止污染。采用密閉系統(tǒng)生產的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產的，其操作環(huán)境應與其制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應。 109 主要變化項目 第四章 廠房設施 第十五條浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈級別應與其制劑的配制崗位的潔凈度級別一致。用于直接入藥凈藥材的粉碎、混合、過篩等廠房應能密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應參照潔凈區(qū)管理。 第十六條 有無菌要求的中藥制劑，其濃配前的精制工序應至少在 D級潔凈區(qū)內完成。 110 主要變化項目 ? 第五章 物料 ? 第十九條 對每次接收的中藥材來貨按產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等分類，分別編制批號并管理。 ? 第二十條 應設置原藥材庫和凈藥材庫分別貯存各類中藥材和中藥飲片，并按照法定質量標準項下規(guī)定的貯藏條件貯存；貯存鮮活中藥材應有適宜的設施（如冷藏設施）。 111 主要變化項目 第六章 文件管理 第二十六條應制定能有效控制產品質量的生產工藝規(guī)程和其他標準文件： ，并分類制訂養(yǎng)護操作規(guī)程； 、中藥提取、中藥制劑的生產工藝和工序操作規(guī)程，各關鍵工序的技術參數(shù)必須明確，如：標準投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過篩、混和、貯存等要求，并明確相應的貯存條件及時限； 、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的收率限度范圍； 、中藥提取物、中藥制劑的質量標準和檢驗方法。必要時還應制定中藥制劑中間產品的質量標準和檢驗方法。 112 主要變化項目 第六章 文件管理 第二十六條應對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產過程中的生產管理、生產衛(wèi)生管理以及質量管理情況進行記錄。 ，應記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數(shù)量； 、濃縮、收膏、精制等； （ 1）中藥材和中藥飲片品名、批號、投料量及監(jiān)督投料記錄； (2)提取工藝的設備編號、相關溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數(shù)、溶媒回收等記錄； (3)濃縮和干燥工藝的設備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數(shù)量記錄； (4)精制工藝的設備編號、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄； (5)其他工序的操作記錄； (6)中藥材和中藥飲片的廢渣處理記錄。 113 主要變化項目 第七章 生產管理 第二十九 條注射劑所需的中藥材必須采購原藥材由企業(yè)自行加工處理。 第三十條 鮮用中藥材采收后應在規(guī)定的時限內投料，可存放的鮮用中藥材應采取適當?shù)拇胧┍４?，保存的條件和時限應有規(guī)定并經驗證確認，不得對產品質量和預定用途有不利影響 。 第三十四條應有經批準的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響。 114 主要變化項目 第八章 質量管理 第三十六條中藥提取、精制過程中使用有機溶劑的，如溶劑對產品質量和安全性有不利影響時，應在中藥提取物和中藥制劑的質量標準中增加殘留溶劑限度。 第三十七條應對回收溶媒制訂與其預定用途相適應的質量標準。 第四十一條 中藥材和中藥飲片、中間產品的貯存條件和貯存期限應根據(jù)其特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察的結果來確定。 第四十二條每批中藥材或中藥飲片應留樣，留樣量應至少能滿足鑒別的需要，并保存至使用該批中藥材生產的最后一批制劑產品放行后一年。 115 第三部分：新版 GMP實施的對策 116 實施新版 GMP的困難 ? 藥品監(jiān)管部門和企業(yè)人員觀念亟需轉變 ? 社會普遍存在的不誠信 ? 標準的實施在提高質量的同時也將提高產品成本，需要政府支持 ? 大部分非最終滅菌產品的企業(yè)面臨新一輪的廠房改造和設備更新 ? 國內缺乏某些無菌藥品生產必備的檢測儀器 – D值測定儀 ? 企業(yè)的微生物實驗室能力薄弱 – 缺乏專業(yè)人員 – 缺乏菌種分離鑒別的條件和能力 117 實施新版 GMP的困難 ? 缺乏藥品注冊強有力的支持 – 原有批準文號的產品無注冊批準的處方和工藝 – 產品研發(fā)極其薄弱，產品設計存在缺陷，甚至是嚴重缺陷 – 物料的標準設定不完全合理，來源不固定 – 質量標準上沒有無菌檢查和微生物限度檢查的具體檢驗方法 – 產品穩(wěn)定性考察要求不嚴 – 產品的變更無系統(tǒng)性的要求，審批時間長 118 實施新版 GMP的困難 ? 法規(guī)體系不健全，缺乏法規(guī)依據(jù) – 藥品放行責任人制度 – 委托生產和檢驗 ? 缺乏配套的支持性指南 ? 缺乏配套的檢查評定標準 ? 缺乏專職的、受過良好職業(yè)培訓的檢查員隊伍 119 GMP的局限性 ? 歷史性的發(fā)明和改進受到限制 – 缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境 – 關注符合性，不是科學的和基于風險的方法 – 行業(yè)利潤無法提供變更的動力 ? GMPs沒有提供“完全現(xiàn)代的”質量體系 – 始于 1970年代 – 僅增加了一些內容 – 沒有將 ISO 質量管理思想植入需要完善 120 GMP執(zhí)行成熟程度的三個層次 第一層次：符合性 – 文件體系 – 基本執(zhí)行 第二層次：有效性 – 質量風險的控制 – 質量體系的持續(xù)改進 第三層次：質量戰(zhàn)略的樹立 – 設計質量 – 質量文化（零缺陷）的建立 121 美國 USP注射劑無菌測試結果 ? 試驗目的：不合格的可能性 (%) ? 試驗批量： 60,000支 ? 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法 真實的不合格率 測試 20支樣品 不合格的可能性 測試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 122 GMP有效性的提高的途徑 ? 風險管理 ? 驗證狀態(tài)的維護 ? 質量保證技術 ? GMP的技術的支撐 – 實驗室控制 – 穩(wěn)定性試驗 – 計量管理 – 質量信息統(tǒng)計與回顧 ? 質量體系的持續(xù)改進機制的建立 123 CAPA－質量持續(xù)改進來源（ Q10） 124 環(huán)境監(jiān)測 維修 校驗 /維護 投訴 /退貨 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 偏差處理 物料平衡 /收率 審計 年度回顧 CAPA 糾正措施與預防措施 GMP的技術基礎 ? 工藝分析－－批記錄－－工藝驗證 ? 質量標準－－檢驗方法－－方法學驗證 ? 產品穩(wěn)定性－－產品年度回顧 ? 設施設計與驗證 125 制藥企業(yè)的質量系統(tǒng)組成 126 設施、設備 物料 包裝與標簽 制造 實驗室控制 質量系統(tǒng) 質量系統(tǒng)： ?審計 ?產品年度回顧 ?變更控制 ?偏差處理 ?質量調查 ?客戶投訴 ?產品放行 ?質量教育 ?文件控制 ?不合格品處理 GMP的技術基礎 ? 工藝分析－－批記錄－－工藝驗證 ? 質量標準－－檢驗方法－－方法學驗證 ? 產品穩(wěn)定性－－產品年度回顧 ? 設施設計與驗證 127 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對策 設施 ?工藝布局 ?輔助生產區(qū)域的缺陷 ?潔凈等級 ?改造與擴建的決策 ?概念設計 ?提前決策 設備 ?缺乏 SIP和 CIP裝置 ?密閉性設計 ?設備可靠性 ?驗證的深度不夠 ?計量管理技術缺乏 ?工藝與物流搬運的分析 ?URS的編制 ?驗證的組織（ URSRMSDQIQOQPQ) 人員 ?風險意識和手段缺乏 ?系統(tǒng)意識缺乏 ?培訓 ?參觀 128 GMP(征求意見稿）對制藥生產企業(yè)的影響 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對策 清潔技術 ?清潔技術沒有設計 ?手段和方法沒有驗證 ?SOP的不嚴謹性 ?QbD的引入 ?設備選型 ?廠房設計的輔助區(qū)域的設計 ?適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用 工藝和生產 ?缺乏工藝分析和學習 ?沒有工藝轉移控制 ?PBR與工藝驗證的不同步，并缺乏深度 ?工藝參數(shù)的控制與追隨 ?工藝的分析與理解 ?關鍵質量屬性指定 ?工藝驗證策略修訂 ?設備的選型與工藝參數(shù)控制 ?BPR修訂 129 GMP(征求意見稿）對制藥生產企業(yè)的影響 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對策 質量保證系統(tǒng) ?QA定位不清楚 ?沒有建立系統(tǒng)的 QA工作流程（變更控制、偏差處理） ?質量信息系統(tǒng)（ KPI系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧） ?CAPA機制沒有建立 ?關鍵流程的建立 ?QA人員的補充與培訓 ?質量信息數(shù)據(jù)庫的建立 實驗室控制 ?取樣管理嚴謹性不夠 ?質量標準與方法學驗證沒有有效實施 ?OOS沒有有效實施 ?穩(wěn)定性實驗管理有效性不夠 ?實驗室控制的關鍵流程建立 ?取樣管理 ?質量文件管理 ?方法學驗證 ?OOS管理 130 GMP(征求意見稿）對制藥生產企業(yè)的影響 下一步的建議 ? 意識與觀念的轉化 ? 硬件改造的戰(zhàn)略分析、評價與決策 – 法規(guī)變化的充分理解與分析 – 現(xiàn)狀的調研 – 工作策略的制定與計劃制定 – 概念設計或規(guī)劃設計的先期開展 131 下一步的建議 ? 質量保證系統(tǒng)的完善 – 風險評估的開展 – QA質量保證工作的重新定位 – 關鍵流程的完善 ? 變更管理 ? 偏差處理 ? 年度回顧 ? CAPA 132 下一步的建議 ? 工藝完善 – 工藝的分析 ? 工藝階段目標 ? 關鍵參數(shù)設定值與目標值的確定 – 工藝驗證的再驗證的發(fā)起 ? 工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評價 ? 關鍵參數(shù)的評價與確定 ? 批記錄的修改 133 謝謝 134