【正文】 的理由 10000支時(shí)： (1)1支污染需進(jìn)行調(diào)查 (2)2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 ，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 104 附錄 5 中藥制劑 第一章 范圍 第二章 原則 第三章 機(jī)構(gòu)與人員 第四章 廠房 第五章 物料 第六章 文件管理 第七章 生產(chǎn)管理 第八章 質(zhì)量管理 第九章 委托生產(chǎn) 105 主要變化項(xiàng)目 ? 擴(kuò)大中藥制劑管理的范圍 ? 根據(jù)目前中藥注射劑質(zhì)量事故增加對(duì)加強(qiáng)對(duì)中藥材和中藥飲片的物料、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求 ? 根據(jù)化學(xué)制劑的管理模式，對(duì)廠房設(shè)施、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理增加具體的技術(shù)條款規(guī)定 106 主要變化項(xiàng)目 第一章 范圍 第二條 民族藥，如藏藥、苗藥、蒙藥等參照本附錄執(zhí)行。 107 主要項(xiàng)目變化 第二章 原則 第 3條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中的微生物污染和變質(zhì)。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的控制，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上可適當(dāng)增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目。 第 5條 廠房應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取密閉、通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除濕、空氣凈化等措施。 108 主要變化項(xiàng)目 第四章 廠房設(shè)施 第十條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作，如易產(chǎn)生粉塵，應(yīng)采取有效措施以控制粉塵擴(kuò)散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專用廠房（操作間）等。 第十三條 中藥提取、濃縮、收膏工藝宜采用密閉系統(tǒng)以防止污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)與其制劑的配制崗位的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。 109 主要變化項(xiàng)目 第四章 廠房設(shè)施 第十五條浸膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等操作，其潔凈級(jí)別應(yīng)與其制劑的配制崗位的潔凈度級(jí)別一致。用于直接入藥凈藥材的粉碎、混合、過(guò)篩等廠房應(yīng)能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。 第十六條 有無(wú)菌要求的中藥制劑，其濃配前的精制工序應(yīng)至少在 D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成。 110 主要變化項(xiàng)目 ? 第五章 物料 ? 第十九條 對(duì)每次接收的中藥材來(lái)貨按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等分類，分別編制批號(hào)并管理。 ? 第二十條 應(yīng)設(shè)置原藥材庫(kù)和凈藥材庫(kù)分別貯存各類中藥材和中藥飲片，并按照法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下規(guī)定的貯藏條件貯存；貯存鮮活中藥材應(yīng)有適宜的設(shè)施（如冷藏設(shè)施）。 111 主要變化項(xiàng)目 第六章 文件管理 第二十六條應(yīng)制定能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文件： ，并分類制訂養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程； 、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過(guò)篩、混和、貯存等要求，并明確相應(yīng)的貯存條件及時(shí)限； 、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的收率限度范圍； 、中藥提取物、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。必要時(shí)還應(yīng)制定中藥制劑中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。 112 主要變化項(xiàng)目 第六章 文件管理 第二十六條應(yīng)對(duì)從中藥材的前處理到中藥提取物整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生管理以及質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄。 ，應(yīng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量； 、濃縮、收膏、精制等； （ 1）中藥材和中藥飲片品名、批號(hào)、投料量及監(jiān)督投料記錄； (2)提取工藝的設(shè)備編號(hào)、相關(guān)溶媒、浸泡時(shí)間、升溫時(shí)間、提取時(shí)間、提取溫度、提取次數(shù)、溶媒回收等記錄； (3)濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號(hào)、溫度、浸膏干燥時(shí)間、浸膏數(shù)量記錄； (4)精制工藝的設(shè)備編號(hào)、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄； (5)其他工序的操作記錄； (6)中藥材和中藥飲片的廢渣處理記錄。 113 主要變化項(xiàng)目 第七章 生產(chǎn)管理 第二十九 條注射劑所需的中藥材必須采購(gòu)原藥材由企業(yè)自行加工處理。 第三十條 鮮用中藥材采收后應(yīng)在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┍４?，保存的條件和時(shí)限應(yīng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響 。 第三十四條應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。 114 主要變化項(xiàng)目 第八章 質(zhì)量管理 第三十六條中藥提取、精制過(guò)程中使用有機(jī)溶劑的，如溶劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有不利影響時(shí)，應(yīng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑限度。 第三十七條應(yīng)對(duì)回收溶媒制訂與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第四十一條 中藥材和中藥飲片、中間產(chǎn)品的貯存條件和貯存期限應(yīng)根據(jù)其特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果來(lái)確定。 第四十二條每批中藥材或中藥飲片應(yīng)留樣，留樣量應(yīng)至少能滿足鑒別的需要，并保存至使用該批中藥材生產(chǎn)的最后一批制劑產(chǎn)品放行后一年。 115 第三部分：新版 GMP實(shí)施的對(duì)策 116 實(shí)施新版 GMP的困難 ? 藥品監(jiān)管部門和企業(yè)人員觀念亟需轉(zhuǎn)變 ? 社會(huì)普遍存在的不誠(chéng)信 ? 標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施在提高質(zhì)量的同時(shí)也將提高產(chǎn)品成本，需要政府支持 ? 大部分非最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)面臨新一輪的廠房改造和設(shè)備更新 ? 國(guó)內(nèi)缺乏某些無(wú)菌藥品生產(chǎn)必備的檢測(cè)儀器 – D值測(cè)定儀 ? 企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室能力薄弱 – 缺乏專業(yè)人員 – 缺乏菌種分離鑒別的條件和能力 117 實(shí)施新版 GMP的困難 ? 缺乏藥品注冊(cè)強(qiáng)有力的支持 – 原有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品無(wú)注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝 – 產(chǎn)品研發(fā)極其薄弱，產(chǎn)品設(shè)計(jì)存在缺陷，甚至是嚴(yán)重缺陷 – 物料的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不完全合理，來(lái)源不固定 – 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒(méi)有無(wú)菌檢查和微生物限度檢查的具體檢驗(yàn)方法 – 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察要求不嚴(yán) – 產(chǎn)品的變更無(wú)系統(tǒng)性的要求，審批時(shí)間長(zhǎng) 118 實(shí)施新版 GMP的困難 ? 法規(guī)體系不健全，缺乏法規(guī)依據(jù) – 藥品放行責(zé)任人制度 – 委托生產(chǎn)和檢驗(yàn) ? 缺乏配套的支持性指南 ? 缺乏配套的檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ? 缺乏專職的、受過(guò)良好職業(yè)培訓(xùn)的檢查員隊(duì)伍 119 GMP的局限性 ? 歷史性的發(fā)明和改進(jìn)受到限制 – 缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境 – 關(guān)注符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險(xiǎn)的方法 – 行業(yè)利潤(rùn)無(wú)法提供變更的動(dòng)力 ? GMPs沒(méi)有提供“完全現(xiàn)代的”質(zhì)量體系 – 始于 1970年代 – 僅增加了一些內(nèi)容 – 沒(méi)有將 ISO 質(zhì)量管理思想植入需要完善 120 GMP執(zhí)行成熟程度的三個(gè)層次 第一層次：符合性 – 文件體系 – 基本執(zhí)行 第二層次：有效性 – 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制 – 質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn) 第三層次：質(zhì)量戰(zhàn)略的樹立 – 設(shè)計(jì)質(zhì)量 – 質(zhì)量文化（零缺陷）的建立 121 美國(guó) USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果 ? 試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?(%) ? 試驗(yàn)批量： 60,000支 ? 試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法 真實(shí)的不合格率 測(cè)試 20支樣品 不合格的可能性 測(cè)試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 122 GMP有效性的提高的途徑 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù) ? 質(zhì)量保證技術(shù) ? GMP的技術(shù)的支撐 – 實(shí)驗(yàn)室控制 – 穩(wěn)定性試驗(yàn) – 計(jì)量管理 – 質(zhì)量信息統(tǒng)計(jì)與回顧 ? 質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)機(jī)制的建立 123 CAPA－質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)來(lái)源（ Q10） 124 環(huán)境監(jiān)測(cè) 維修 校驗(yàn) /維護(hù) 投訴 /退貨 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 偏差處理 物料平衡 /收率 審計(jì) 年度回顧 CAPA 糾正措施與預(yù)防措施 GMP的技術(shù)基礎(chǔ) ? 工藝分析－－批記錄－－工藝驗(yàn)證 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)－－檢驗(yàn)方法－－方法學(xué)驗(yàn)證 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性－－產(chǎn)品年度回顧 ? 設(shè)施設(shè)計(jì)與驗(yàn)證 125 制藥企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)組成 126 設(shè)施、設(shè)備 物料 包裝與標(biāo)簽 制造 實(shí)驗(yàn)室控制 質(zhì)量系統(tǒng) 質(zhì)量系統(tǒng)： ?審計(jì) ?產(chǎn)品年度回顧 ?變更控制 ?偏差處理 ?質(zhì)量調(diào)查 ?客戶投訴 ?產(chǎn)品放行 ?質(zhì)量教育 ?文件控制 ?不合格品處理 GMP的技術(shù)基礎(chǔ) ? 工藝分析－－批記錄－－工藝驗(yàn)證 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)－－檢驗(yàn)方法－－方法學(xué)驗(yàn)證 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性－－產(chǎn)品年度回顧 ? 設(shè)施設(shè)計(jì)與驗(yàn)證 127 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對(duì)策 設(shè)施 ?工藝布局 ?輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷 ?潔凈等級(jí) ?改造與擴(kuò)建的決策 ?概念設(shè)計(jì) ?提前決策 設(shè)備 ?缺乏 SIP和 CIP裝置 ?密閉性設(shè)計(jì) ?設(shè)備可靠性 ?驗(yàn)證的深度不夠 ?計(jì)量管理技術(shù)缺乏 ?工藝與物流搬運(yùn)的分析 ?URS的編制 ?驗(yàn)證的組織（ URSRMSDQIQOQPQ) 人員 ?風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和手段缺乏 ?系統(tǒng)意識(shí)缺乏 ?培訓(xùn) ?參觀 128 GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對(duì)策 清潔技術(shù) ?清潔技術(shù)沒(méi)有設(shè)計(jì) ?手段和方法沒(méi)有驗(yàn)證 ?SOP的不嚴(yán)謹(jǐn)性 ?QbD的引入 ?設(shè)備選型 ?廠房設(shè)計(jì)的輔助區(qū)域的設(shè)計(jì) ?適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用 工藝和生產(chǎn) ?缺乏工藝分析和學(xué)習(xí) ?沒(méi)有工藝轉(zhuǎn)移控制 ?PBR與工藝驗(yàn)證的不同步，并缺乏深度 ?工藝參數(shù)的控制與追隨 ?工藝的分析與理解 ?關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定 ?工藝驗(yàn)證策略修訂 ?設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制 ?BPR修訂 129 GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對(duì)策 質(zhì)量保證系統(tǒng) ?QA定位不清楚 ?沒(méi)有建立系統(tǒng)的 QA工作流程（變更控制、偏差處理） ?質(zhì)量信息系統(tǒng)（ KPI系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧） ?CAPA機(jī)制沒(méi)有建立 ?關(guān)鍵流程的建立 ?QA人員的補(bǔ)充與培訓(xùn) ?質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 實(shí)驗(yàn)室控制 ?取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不夠 ?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗(yàn)證沒(méi)有有效實(shí)施 ?OOS沒(méi)有有效實(shí)施 ?穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理有效性不夠 ?實(shí)驗(yàn)室控制的關(guān)鍵流程建立 ?取樣管理 ?質(zhì)量文件管理 ?方法學(xué)驗(yàn)證 ?OOS管理 130 GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 下一步的建議 ? 意識(shí)與觀念的轉(zhuǎn)化 ? 硬件改造的戰(zhàn)略分析、評(píng)價(jià)與決策 – 法規(guī)變化的充分理解與分析 – 現(xiàn)狀的調(diào)研 – 工作策略的制定與計(jì)劃制定 – 概念設(shè)計(jì)或規(guī)劃設(shè)計(jì)的先期開展 131 下一步的建議 ? 質(zhì)量保證系統(tǒng)的完善 – 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的開展 – QA質(zhì)量保證工作的重新定位 – 關(guān)鍵流程的完善 ? 變更管理 ? 偏差處理 ? 年度回顧 ? CAPA 132 下一步的建議 ? 工藝完善 – 工藝的分析 ? 工藝階段目標(biāo) ? 關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定值與目標(biāo)值的確定 – 工藝驗(yàn)證的再驗(yàn)證的發(fā)起 ? 工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評(píng)價(jià) ? 關(guān)鍵參數(shù)的評(píng)價(jià)與確定 ? 批記錄的修改 133 謝謝 134