【正文】 新版 GMP的主要變化與對策 1 主要內(nèi)容 第一部分：新 GMP修訂的背景與過程 第二部分：新版 GMP與 98版之間的主要變化 第三部分：新版 GMP實施的對策 2 從 “ 欣弗 ” 事件給我們的啟示？ ? 藥品生產(chǎn)的目標是什么？ ? 藥品風險意識 – 有什么風險 ? – 從哪兒來 ? – 對什么有影響 ? – 嚴重程度怎樣 ? – 我們?nèi)绾螒?yīng)對 ? ? 藥品生產(chǎn)風險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程 – 藥物開發(fā) – 工藝開發(fā) – 設(shè)施、設(shè)備 – 生產(chǎn)過程控制 – QC檢驗 3 什么是 GMP？ 4 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? GMP是 Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。 ? 是在生產(chǎn)全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。 藥品的質(zhì)量缺陷： ? 第一類是設(shè)計質(zhì)量缺陷。 – 在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn) “ 反應(yīng)停事件 ” 。 – 設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝困難。 ? 第二類是生產(chǎn)質(zhì)量缺陷。 – 原料原因、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判。 ? 第三類是用藥質(zhì)量風險 – 使用過程中誤用、錯用、濫用等 – 或使用方法不正確。 5 現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點 ? 原料、輔料品種多，消耗大； ? 采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復雜的技術(shù)裝備； ? 藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復雜性、綜合性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格； ? 生產(chǎn)管理法制化。 6 實施 GMP的目的 7 ? 保證藥品質(zhì)量 ? 防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。 污染、混淆和人為差錯 GMP認證過程中遇到的問題？ ? 工藝實現(xiàn)不了 – 工藝參數(shù)不合理 – 生產(chǎn)與工藝要求不匹配 – 缺乏有效的工藝控制裝置 ? 生產(chǎn)操作 – 設(shè)備與工藝要求有差異 – 生產(chǎn)效率低 – 生產(chǎn)能力不平衡 – 勞動強度大 ? 清潔與滅菌 – 缺乏 CIP 和 SIP – 清潔方法沒有深入研究 ? 檢驗方法與質(zhì)量標準 – 檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性、檢測范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、 – 方法驗證 – 過程控制項目、范圍 8 GMP認證過程中遇到的問題？ ? 工程 – 設(shè)備、設(shè)施需求不明確 – 盲目設(shè)計 – 遺留問題 ? 文件 /資料 – 缺乏 – 遺失 – 系統(tǒng)性差 9 21世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境 ? 缺少新產(chǎn)品 /更新?lián)Q代的產(chǎn)品 ? 利潤降低 / 競爭激烈 / 低成本資源 ? 關(guān)注效率高，有效的組織 ? 過程精細化 ? 在質(zhì)量管理的理論 /實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè) – 已上市的產(chǎn)品是安全和有效的 – 但是質(zhì)量成本很高 – 常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進行設(shè)計 /預(yù)防 10 我國 GMP修訂的出發(fā)點 ? 加強對弄虛作假行為的制約 ? 加強與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 – 藥品放行 – 物料的來源和質(zhì)量標準 – 產(chǎn)品的處方和工藝 – 藥品召回 ? 強化軟件管理 ? 強化無菌藥品管理 11 GMP修訂的指導思想 ? 根據(jù)企業(yè)和專家的建議，強化 GMP軟件的全方位管理 ? 讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品 GMP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展 ? 順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標準不斷走向統(tǒng)一的大趨勢，加快與國際接軌 12 GMP修訂的要求 ? 修訂后的 GMP標準較 98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準入門檻 ? 修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學管理上，參考借鑒歐盟、 FDA、 WHO(世界衛(wèi)生組織）的 GMP ? 強調(diào)與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 ? 更具可操作性 13 新版 GMP框架 14 GMP基本要求 無菌藥品 生物制品 血液制品 中藥制劑 中藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體 原料藥 確認和驗證 計算機系統(tǒng) 原輔料和包裝材料的取樣 參數(shù)放行 藥用輔料 第二部分：新版 GMP與 98版之間的主要變化 15 第四章 廠房與設(shè)施 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第三節(jié) 倉儲區(qū) 第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū) 16 主要的變化項目 ? 增加廠房與設(shè)施的總的原則 – 防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生 ? 根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 ? 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化 – 潔凈等級的變化，采用 ISO 14644標準 – 沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 – 不同潔凈等級直接的壓差為 10Pa – 撲塵裝置硬性規(guī)定的取消 17 主要變化項目 第一節(jié) 原則 第三十七條 廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護 第四十條 應(yīng)對廠房進行適當維護，應(yīng)確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。 第四十三條 應(yīng)采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。 第四十四條 應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 18 主要變化項目 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第四十五條 1）應(yīng)綜合考慮藥品的特性和預(yù)定用途等因素，確定共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的可行性 。 第四十五條 5）非藥用產(chǎn)品不得在藥品生產(chǎn)廠房內(nèi)生產(chǎn)。 第四十七條 應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。 19 主要變化項目 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于 10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染? 口服液體和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無菌藥品附錄中 D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。 20 主要變化項目 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。 第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對負壓，應(yīng)采取專門的措施防止塵埃擴散、避免交叉污染并便于清潔。 21 主要變化項目 第三節(jié) 倉儲區(qū) 第五十九條 高活性的物料或產(chǎn)品應(yīng)儲存在安全的區(qū)域。 第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。 第六十二條 通常應(yīng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能防止污染或交叉污染。 22 第五章 設(shè)備 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 設(shè)計與安裝 第三節(jié) 維護與維修 第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標志 第五節(jié) 校準 第六節(jié) 制藥用水 23 主要變化 ? 強化了設(shè)備的設(shè)計、安裝與維護的要求 ? 強化了計量校驗的管理 – 校準的概念提出 – 失效、失準的計量儀表的控制 ? 制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求 – 注射水貯存方式的變化 – 水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析 24 主要變化項目 第一節(jié) 原則 第七十二條 應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。 第七十三條 應(yīng)保存設(shè)備采購、安裝、確認和驗證、維修和維護、使用、清潔的文件和記錄。 25 主要變化項目 第二節(jié) 設(shè)計與安裝 第七十六條選擇適當?shù)那逑?、清潔設(shè)備，以避免這類設(shè)備成為污染源。 第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤滑劑應(yīng)盡可能使用食用級。 第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。 26 主要變化項目 第三節(jié) 維護與維修 第八十條應(yīng)制訂設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄。 第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進行重新確認或驗證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 27 主要變化項目 第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標識 第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認的參數(shù)范圍內(nèi)使用。 第八十四條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的條件下存放。 第八十五條用于藥品生產(chǎn)或檢驗用的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維修和維護情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。 28 主要變化項目 第五節(jié) 校準 第九十條 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準的量程范圍涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。 第九十二條 超出校準合格標準的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。 第九十三條 如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。 29 主要變化項目 第六節(jié) 制藥用水 第九十九條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用 70℃ 以上保溫循環(huán)。 第一百條 應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。 30 第六章 物料與產(chǎn)品 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 原輔料 第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 第四節(jié) 包裝材料 第五節(jié) 成品 第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 第七節(jié) 其它 31 主要變化的項目 ? 物料管理的范圍擴大 – 由原輔料擴展到中間產(chǎn)品、成品 ? 物料管理基礎(chǔ)管理的強化 – 物料代碼 – 物料標示 – 物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致 – 物料的貯存管理 ? 增加特殊物料的管理的細化要求 – 印字包裝材料的管理 – 不合格物料與產(chǎn)品的控制 32 主要變化項目 第一節(jié) 原則 第一百零一條 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合該藥品注冊的質(zhì)量標準，并不得對藥品質(zhì)量有不利影響。 第一百零三條 物料和產(chǎn)品的運輸應(yīng)能滿足質(zhì)量保證需要，對儲運條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應(yīng)予確認。 第一百零五條 改變物料供應(yīng)商應(yīng)對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量審計或評估，改變主要物料供應(yīng)商還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。 33 主要變化項目 第一節(jié) 原則 第一百零一條接收 應(yīng)有原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料接收的操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)檢查，以確保與訂單一致，并來自于質(zhì)量管理部門批準的供應(yīng)商處。 物料的外包裝應(yīng)貼簽標注明規(guī)定的信息，必要時，還應(yīng)進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)有記錄，記錄包括：