【正文】 115 第三部分：新版 GMP實施的對策 116 實施新版 GMP的困難 ? 藥品監(jiān)管部門和企業(yè)人員觀念亟需轉(zhuǎn)變 ? 社會普遍存在的不誠信 ? 標(biāo)準(zhǔn)的實施在提高質(zhì)量的同時也將提高產(chǎn)品成本，需要政府支持 ? 大部分非最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)面臨新一輪的廠房改造和設(shè)備更新 ? 國內(nèi)缺乏某些無菌藥品生產(chǎn)必備的檢測儀器 – D值測定儀 ? 企業(yè)的微生物實驗室能力薄弱 – 缺乏專業(yè)人員 – 缺乏菌種分離鑒別的條件和能力 117 實施新版 GMP的困難 ? 缺乏藥品注冊強有力的支持 – 原有批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品無注冊批準(zhǔn)的處方和工藝 – 產(chǎn)品研發(fā)極其薄弱，產(chǎn)品設(shè)計存在缺陷，甚至是嚴(yán)重缺陷 – 物料的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不完全合理，來源不固定 – 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒有無菌檢查和微生物限度檢查的具體檢驗方法 – 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察要求不嚴(yán) – 產(chǎn)品的變更無系統(tǒng)性的要求，審批時間長 118 實施新版 GMP的困難 ? 法規(guī)體系不健全，缺乏法規(guī)依據(jù) – 藥品放行責(zé)任人制度 – 委托生產(chǎn)和檢驗 ? 缺乏配套的支持性指南 ? 缺乏配套的檢查評定標(biāo)準(zhǔn) ? 缺乏專職的、受過良好職業(yè)培訓(xùn)的檢查員隊伍 119 GMP的局限性 ? 歷史性的發(fā)明和改進受到限制 – 缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境 – 關(guān)注符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險的方法 – 行業(yè)利潤無法提供變更的動力 ? GMPs沒有提供“完全現(xiàn)代的”質(zhì)量體系 – 始于 1970年代 – 僅增加了一些內(nèi)容 – 沒有將 ISO 質(zhì)量管理思想植入需要完善 120 GMP執(zhí)行成熟程度的三個層次 第一層次：符合性 – 文件體系 – 基本執(zhí)行 第二層次：有效性 – 質(zhì)量風(fēng)險的控制 – 質(zhì)量體系的持續(xù)改進 第三層次：質(zhì)量戰(zhàn)略的樹立 – 設(shè)計質(zhì)量 – 質(zhì)量文化（零缺陷）的建立 121 美國 USP注射劑無菌測試結(jié)果 ? 試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?(%) ? 試驗批量： 60,000支 ? 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法 真實的不合格率 測試 20支樣品 不合格的可能性 測試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 122 GMP有效性的提高的途徑 ? 風(fēng)險管理 ? 驗證狀態(tài)的維護 ? 質(zhì)量保證技術(shù) ? GMP的技術(shù)的支撐 – 實驗室控制 – 穩(wěn)定性試驗 – 計量管理 – 質(zhì)量信息統(tǒng)計與回顧 ? 質(zhì)量體系的持續(xù)改進機制的建立 123 CAPA－質(zhì)量持續(xù)改進來源（ Q10） 124 環(huán)境監(jiān)測 維修 校驗 /維護 投訴 /退貨 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 偏差處理 物料平衡 /收率 審計 年度回顧 CAPA 糾正措施與預(yù)防措施 GMP的技術(shù)基礎(chǔ) ? 工藝分析－－批記錄－－工藝驗證 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)－－檢驗方法－－方法學(xué)驗證 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性－－產(chǎn)品年度回顧 ? 設(shè)施設(shè)計與驗證 125 制藥企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)組成 126 設(shè)施、設(shè)備 物料 包裝與標(biāo)簽 制造 實驗室控制 質(zhì)量系統(tǒng) 質(zhì)量系統(tǒng)： ?審計 ?產(chǎn)品年度回顧 ?變更控制 ?偏差處理 ?質(zhì)量調(diào)查 ?客戶投訴 ?產(chǎn)品放行 ?質(zhì)量教育 ?文件控制 ?不合格品處理 GMP的技術(shù)基礎(chǔ) ? 工藝分析－－批記錄－－工藝驗證 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)－－檢驗方法－－方法學(xué)驗證 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性－－產(chǎn)品年度回顧 ? 設(shè)施設(shè)計與驗證 127 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對策 設(shè)施 ?工藝布局 ?輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷 ?潔凈等級 ?改造與擴建的決策 ?概念設(shè)計 ?提前決策 設(shè)備 ?缺乏 SIP和 CIP裝置 ?密閉性設(shè)計 ?設(shè)備可靠性 ?驗證的深度不夠 ?計量管理技術(shù)缺乏 ?工藝與物流搬運的分析 ?URS的編制 ?驗證的組織（ URSRMSDQIQOQPQ) 人員 ?風(fēng)險意識和手段缺乏 ?系統(tǒng)意識缺乏 ?培訓(xùn) ?參觀 128 GMP(征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對策 清潔技術(shù) ?清潔技術(shù)沒有設(shè)計 ?手段和方法沒有驗證 ?SOP的不嚴(yán)謹(jǐn)性 ?QbD的引入 ?設(shè)備選型 ?廠房設(shè)計的輔助區(qū)域的設(shè)計 ?適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用 工藝和生產(chǎn) ?缺乏工藝分析和學(xué)習(xí) ?沒有工藝轉(zhuǎn)移控制 ?PBR與工藝驗證的不同步，并缺乏深度 ?工藝參數(shù)的控制與追隨 ?工藝的分析與理解 ?關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定 ?工藝驗證策略修訂 ?設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制 ?BPR修訂 129 GMP(征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng) 現(xiàn)狀 對策 質(zhì)量保證系統(tǒng) ?QA定位不清楚 ?沒有建立系統(tǒng)的 QA工作流程（變更控制、偏差處理） ?質(zhì)量信息系統(tǒng)（ KPI系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧） ?CAPA機制沒有建立 ?關(guān)鍵流程的建立 ?QA人員的補充與培訓(xùn) ?質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫的建立 實驗室控制 ?取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不夠 ?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗證沒有有效實施 ?OOS沒有有效實施 ?穩(wěn)定性實驗管理有效性不夠 ?實驗室控制的關(guān)鍵流程建立 ?取樣管理 ?質(zhì)量文件管理 ?方法學(xué)驗證 ?OOS管理 130 GMP(征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 下一步的建議 ? 意識與觀念的轉(zhuǎn)化 ? 硬件改造的戰(zhàn)略分析、評價與決策 – 法規(guī)變化的充分理解與分析 – 現(xiàn)狀的調(diào)研 – 工作策略的制定與計劃制定 – 概念設(shè)計或規(guī)劃設(shè)計的先期開展 131 下一步的建議 ? 質(zhì)量保證系統(tǒng)的完善 – 風(fēng)險評估的開展 – QA質(zhì)量保證工作的重新定位 – 關(guān)鍵流程的完善 ? 變更管理 ? 偏差處理 ? 年度回顧 ? CAPA 132 下一步的建議 ? 工藝完善 – 工藝的分析 ? 工藝階段目標(biāo) ? 關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定值與目標(biāo)值的確定 – 工藝驗證的再驗證的發(fā)起 ? 工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評價 ? 關(guān)鍵參數(shù)的評價與確定 ? 批記錄的修改 133 謝謝 134 。 第四十一條 中藥材和中藥飲片、中間產(chǎn)品的貯存條件和貯存期限應(yīng)根據(jù)其特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果來確定。 114 主要變化項目 第八章 質(zhì)量管理 第三十六條中藥提取、精制過程中使用有機溶劑的，如溶劑對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有不利影響時，應(yīng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑限度。 第三十條 鮮用中藥材采收后應(yīng)在規(guī)定的時限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┍４?，保存的條件和時限應(yīng)有規(guī)定并經(jīng)驗證確認，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響 。 ，應(yīng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數(shù)量； 、濃縮、收膏、精制等； （ 1）中藥材和中藥飲片品名、批號、投料量及監(jiān)督投料記錄； (2)提取工藝的設(shè)備編號、相關(guān)溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數(shù)、溶媒回收等記錄； (3)濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數(shù)量記錄； (4)精制工藝的設(shè)備編號、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄； (5)其他工序的操作記錄； (6)中藥材和中藥飲片的廢渣處理記錄。必要時還應(yīng)制定中藥制劑中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法。 ? 第二十條 應(yīng)設(shè)置原藥材庫和凈藥材庫分別貯存各類中藥材和中藥飲片，并按照法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下規(guī)定的貯藏條件貯存；貯存鮮活中藥材應(yīng)有適宜的設(shè)施（如冷藏設(shè)施）。 第十六條 有無菌要求的中藥制劑，其濃配前的精制工序應(yīng)至少在 D級潔凈區(qū)內(nèi)完成。 109 主要變化項目 第四章 廠房設(shè)施 第十五條浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈級別應(yīng)與其制劑的配制崗位的潔凈度級別一致。 第十三條 中藥提取、濃縮、收膏工藝宜采用密閉系統(tǒng)以防止污染。 第 5條 廠房應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取密閉、通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除濕、空氣凈化等措施。應(yīng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取、貯存和運輸過程中的微生物污染和變質(zhì)。 104 附錄 5 中藥制劑 第一章 范圍 第二章 原則 第三章 機構(gòu)與人員 第四章 廠房 第五章 物料 第六章 文件管理 第七章 生產(chǎn)管理 第八章 質(zhì)量管理 第九章 委托生產(chǎn) 105 主要變化項目 ? 擴大中藥制劑管理的范圍 ? 根據(jù)目前中藥注射劑質(zhì)量事故增加對加強對中藥材和中藥飲片的物料、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求 ? 根據(jù)化學(xué)制劑的管理模式，對廠房設(shè)施、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理增加具體的技術(shù)條款規(guī)定 106 主要變化項目 第一章 范圍 第二條 民族藥，如藏藥、苗藥、蒙藥等參照本附錄執(zhí)行。對批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。 第四十八條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基的模擬試驗。 A/B級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。 第三十六條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。 100 主要變化項目 第七章 廠房 第三十二條 更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。 C級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。 99 主要變化 第六章 人員 第二十六條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。 A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合 A級區(qū)的靜態(tài)要求。 95 級別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（ ?90mm） cfu /4小時 (2) 表面微生物 接觸碟（ ?55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A級 ?1 ?1 ?1 ?1 B級 10 5 5 5 C級 100 50 25 － D級 200 100 50 － 96 潔凈度級別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C級背景下的局部A級 高污染風(fēng)險 (1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C級 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風(fēng)險 (2)產(chǎn)品的配制和過濾 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D級 軋蓋 灌裝前物料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 97 潔凈度 級別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例 B級背 景下 A級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋 (2)等 灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存