【正文】 2021版 GMP基礎知識 鄭鵬云 GMP共有幾個部分 ? 十四章共 316條，五個附錄。 ? 十四章：總則、 質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發(fā)運與召回、自檢、術語。 ? 五個附錄：無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑。 總則 根據 《 中華人民共和國藥品管理法 》 、 《 中華人民共和國藥品管理法實施條例 》 制定本規(guī)范。 藥品質量管理體系 涵蓋影響藥品質量的所有因素， 包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。 本規(guī)范 旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險， 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合 預定用途 和 注冊要求的藥品。 企業(yè)應嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持 誠實守信， 禁止任何虛假、欺騙行為。 第二章 質量管理 ? 第一節(jié)原則： ? 第一節(jié) 原則 ? 確保所生產的藥品符合 預定用途和注冊要求。 第二節(jié)質量保證 ? 質量保證是質量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系， 以保證系統(tǒng)有效運行。 ? 質量保證系統(tǒng)應確保： ? 藥品的設計與研發(fā)、生產管理和質量控制活動符合 GMP ? 管理職責明確； ? 采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤； ? 中間產品得到有效控制； ? 確認、驗證的實施； ? 嚴格按規(guī)程進行生產、檢查、檢驗和復核； ? 每批產品經質量受權人批準后方可放行； ? 在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質量的適當措施； ? 按自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。 藥品生產質量管理的基本要求： ? 制定生產工藝，重大變更均經過驗證； ? 配備具有適當的資質并經培訓合格的人員；足夠的廠房和空間；適用的設備和維修保障；正確的原輔料、包裝材料和標簽；經批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；適當的貯運條件。 ? 制定操作規(guī)程并按操作規(guī)程正確操作； ? 生產全過程應有記錄，偏差均經過調查并記錄； ? 記錄要并妥善保存、便于查閱； ? 降低藥品發(fā)運過程中的質量風險； ? 建立藥品召回系統(tǒng)，確保召回任何一批已發(fā)運銷售的產品； ? 調查導致藥品投訴和質量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質量缺陷再次發(fā)生。 ? 第三節(jié) 質量控制 ? 1質量控制包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。 1質量控制的基本要求： ?應配備 適當的設施、設備、儀器和經過培訓的人員。 ?應有批準的操作規(guī)程。 ?經授權的人員按規(guī)定的方法取樣 ； ?檢驗方法應經過驗證或確認； ?取樣、檢查、檢驗應有 記錄 ，偏差應經過調查并記錄； ?按照質量標準進行檢查和檢驗 ，并有記錄； ?物料和最終包裝的成品應有 足夠的留樣 。 ? 第四節(jié) 質量風險管理 ? 1應對產品生命周期中質量風險進行評估、控制。把風險降至最低。 第三章 機構與人員 ? 原則 1相適應的組織機構。獨立的質量管理部門。 1質量管理部門應參與所有與質量有關的活動， 不得將職責委托 給其他部門的人員。 ? 1 崗位職責不得遺漏，交叉的職責應有明確規(guī)定。 ? 1職責通常不得委托給他人。確需委托的，其 職責可委托給具有相當資質的指定人員。 ? 第二節(jié) 關鍵人員 ? 為企業(yè)的全職人員，至少應包括企業(yè)負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人。 ? 質量管理負責人和生產管理負責人 不得互相兼任。 質量管理負責人和質量受權人 可以兼任 。 ? 2企業(yè)負責人 ? 企業(yè)負責人是藥品質量的主要責任人。 ? 2生產管理負責人 資質：本科學歷、至少三年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格 ）， 一年藥品生產管理經驗，接受過相關的專業(yè)知識培訓 。 ? 主要職責 ： ? 確保嚴格執(zhí)行與生產操作相關的工藝規(guī)程、操作規(guī)程； ? 確保批生產記錄和批包裝記錄經過指定人員審核并送交質量管理部門； ? 確保廠房和設備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)； ? 確保完成各種必要的驗證工作； ? 確保生產相關人員經過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據實際需要調整培訓內容。 質量管理負責人 資質：至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，（中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），其中至少一年的藥品質量管理經驗，接受過與所生產產品相關的專業(yè)知識培訓。 質量管理負責人主要職責 ? 確保原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品符合 經注冊批準的要求和質量標準； ? 確保在產品放行前完成對批記錄的審核； ? 確保完成所有必要的檢驗； ? 批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質量管理的操作規(guī)程； ? 審核和批準所有與質量有關的變更； ? 確保所有重大偏差和檢驗結果超標已經過調查并得到及時處理； ? 批準并監(jiān)督委托檢驗； 監(jiān)督廠房和設備的維護，以保持其良好的運行狀態(tài)； ? 確保完成各種必要的確認或驗證工作，審核和批準確認或驗證方案和報告； ? 確保完成自檢； ? 評估和批準物料供應商； ? 確保所有與產品質量有關的投訴已經過調查，并得到及時、正確的處理； ? 確保完成產品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數據； ? 確保完成產品質量回顧分析； ? 確保質量控制和質量保證人員都已經過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據實際需要調整培訓內容。 生產管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同的職責： ? 審核和批準產品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件； ? 監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況； ? 確保關鍵設備經過確認； ? 確保完成生產工藝驗證； ? 確保企業(yè)所有相關人員都已經過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據實際需要調整培訓內容； ? 批準并監(jiān)督委托生產； ? 確定和監(jiān)控物料和產品的貯存條件； ? 保存記錄； ? 監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況； ? 監(jiān)控影響產品質量的因素。 質量受權人 ? 質量受權人承擔產品放行的職責，參與質量管理活動。應制定操作規(guī)程確保質量受權人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。 ? 資質 ? 質量受權人應至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作。 ? 質量受權人應具有必要的專業(yè)理論知識，并經過與產品放行有關的培訓，方能獨立履行其職責 ? 質量受權人主要職責： ? 確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、 藥品注冊要求和質量標準 ； ? 在產品放行前，質量受權人必須按上述第 1項的要求出具產品放行審核記錄，并納入批記錄。 培訓 ? 2專人負責培訓管理工作，生產管理負責人或質量管理負責人審核或批準培訓方案或計劃，記錄保存。 ? 2與藥品生產、質量有關的所有人員都應經過培訓，培訓法規(guī)、 GMP、微生物無菌知識、崗位職責、技能的培訓，并定期評估培訓的實際效果。 ? 2高風險操作區(qū)工作人員應接受專門的培訓。 ? 第四節(jié) 人員衛(wèi)生 ? 2所有人員都應接受衛(wèi)生培訓。 ? 人員衛(wèi)生操作規(guī)程應包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內容。企業(yè)應采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。 ? 3建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前、每年至少進行一次健康檢查。 ? 3企業(yè)應采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。 ? 3參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區(qū)和質量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。 ? 3任何進入生產區(qū)的人員均應按規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。 ? 3進入潔凈生產區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。 ? 3生產區(qū)、倉儲區(qū)應禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。 ? 3操作人員應避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。 第四章 廠房與設施 ? 第一節(jié) 原則 ? 3廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。 ? 3廠房所處的環(huán)境應能最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。 ? 企業(yè)應有整潔的生產環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸等不應對藥品的生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內的人、物流走向應合理。 廠房與設施 ? 4廠房維護，維修活動不影響藥品的質量。定期清潔或、消毒。 ? 4廠房應有適當的照明、溫度、濕度和通風。 ? 4廠房、設施的設計和安裝應能有效防止昆蟲或其它動物進入。避免使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等。 ? 4未經批準人員的不得進入。生產、貯存和質量控制區(qū)不應作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 ? 4應保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 廠房與設施 ? 第二節(jié) 生產區(qū) ? 應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告； ? 生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品 必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。 青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應保持相對負壓，排至室外的 廢氣應經凈化處理 并符合要求，排風口應 遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口； 廠房與設施 ? 生產 β內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開； ? 生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備； ?用于上述第 4項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應經凈化處理； ?藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。 廠房與設施 ? 4生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。 ? 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應不低于 10帕斯卡。 必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應保持適當的壓差梯度。 ? 口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應參照“無菌藥品”附錄中 D級潔凈區(qū) 的要求設置，企業(yè)可根據產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當的微生物監(jiān)控措施。 廠房與設施 ? 4潔凈區(qū)的內表面（墻壁、地面、天棚）應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應進行消毒。 ? 50、各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應 盡可能在生產區(qū)外部對其進行維護。 ? 5排水設施應大小適宜，并安裝 防止倒灌 的裝置。應盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。 ? 5制劑的原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內進行。 ? 5 產塵操作間 （如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間） 應保持相對負壓 或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。 廠房與設施 ? 5廠房或區(qū)域應合理設計和布局，以避免混淆或交叉污染 。如同一區(qū)域內有數條包裝線，應有隔離措施。 ? 5生產區(qū)應有適度的照明，應滿足操作要求。 ? 5生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。 廠房與設施 ? 第三節(jié) 倉儲區(qū) ? 5倉儲區(qū)應有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。 ? 5倉儲區(qū)有良好的通風和照明安全貯存設施，溫濕度、避光能達到要求，定期檢查和監(jiān)控。 ? 5高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應貯存于安全的區(qū)域。 廠房與設施 ? 60、接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應能保護物料、產品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和設施應能確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。 ? 6如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應有醒目的標識，且只限于經批準的人員出入。 ? 不合格、退貨或召回的物料或產品應隔離存放。應