【正文】 方法 ? 再驗(yàn)證要點(diǎn) 提綱 GBUTtem 55 再驗(yàn)證定義與分類 再驗(yàn)證 Revalidation——系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。 ——是驗(yàn)證工作的延續(xù)。 分為： ?強(qiáng)制性再驗(yàn)證 ?改變性再驗(yàn)證 ?定期再驗(yàn)證 GBUTtem 56 何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？ a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的 強(qiáng)制性再驗(yàn)證 ，至少包括下述幾種情況： 無(wú)菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（ WHO的 GMP指南的要求）； 計(jì)量器具強(qiáng)制檢定，包括：計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護(hù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。 壓力容器的檢定，如鍋爐。 GBUTtem 57 何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？ b) 發(fā)生變更時(shí)的 “改變”性再驗(yàn)證 。實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時(shí)很小的改變就有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。這些改變包括： 原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變； 工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變； 設(shè)備的改變； 生產(chǎn)品種的改變； 清潔方法的改變； 生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級(jí)的改變； 常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。 GBUTtem 58 何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？ c) 每隔一段時(shí)間進(jìn)行的 “定期”再驗(yàn)證 。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如： 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的滅菌設(shè)備； 空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)； 噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。 GBUTtem 59 再驗(yàn)證常用方法 ?回顧性驗(yàn)證 ——最簡(jiǎn)單、最常用的方法。 ?同步驗(yàn)證 ——回顧性驗(yàn)證不適用時(shí)采用的方法。常用作回顧性驗(yàn)證數(shù)據(jù)不足時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。 ?前驗(yàn)證 ——無(wú)菌工藝驗(yàn)證、滅菌設(shè)備或方法驗(yàn)證采用。另外，重大變更時(shí)（對(duì)質(zhì)量影響可能性較大）也應(yīng)采用前驗(yàn)證。 GBUTtem 60 ?采用數(shù)據(jù)來(lái)源 ?統(tǒng)計(jì)批次 ?趨勢(shì)情況總結(jié) ?結(jié)論與建議 ?再驗(yàn)證時(shí)間 ?過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù) ?成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù) ?偏差處理情況 ?與標(biāo)準(zhǔn)的吻合性 ?統(tǒng)計(jì)與趨勢(shì)分析 ?偏差與調(diào)查 ?不合格與調(diào)查 回顧性驗(yàn) 證總結(jié) 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)收集 再驗(yàn)證要點(diǎn) ——回顧性驗(yàn)證 批準(zhǔn) ?產(chǎn)品工藝回顧性驗(yàn)證 .doc GBUTtem 61 再驗(yàn)證要點(diǎn) ——變更后的再驗(yàn)證 ?根據(jù)對(duì)質(zhì)量影響程度，確定采用的再驗(yàn)證方法、再驗(yàn)證范圍。 ?變更后工藝驗(yàn)證舉例 .doc ?變更后再驗(yàn)證方案舉例 .doc GBUTtem 62 再驗(yàn)證要點(diǎn) ——周期性再驗(yàn)證 2021年 12月推出的新版 GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進(jìn)行再驗(yàn)證。 ?再驗(yàn)證周期的合理性。 ?定期的 HVAC再驗(yàn)證方案舉例 .doc ?定期再驗(yàn)證方案舉例 GBUTtem 63 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡(jiǎn)介 產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應(yīng)定期對(duì)所有注冊(cè)批準(zhǔn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)考慮以往回顧審核的歷史數(shù)據(jù)，每年進(jìn)行回顧審核并有文件記錄。 應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧審核的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并有是否需要采取整改和預(yù)防性措施或進(jìn)行 再驗(yàn)證 的評(píng)估意見(jiàn)。 GBUTtem 64 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡(jiǎn)介 企業(yè)至少應(yīng)對(duì)下列各方面進(jìn)行回顧審核： –產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料； –關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的結(jié)果； –所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； –所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； –生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法的所有變更； –藥品注冊(cè)所有變更的申報(bào)、批準(zhǔn)或退審； –穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)； –所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時(shí)的調(diào)查； –其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善； –新獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的藥品和注冊(cè)批準(zhǔn)有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況； –相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； –對(duì)技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。 GBUTtem 65 第四節(jié) 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) ?驗(yàn)證要達(dá)到何種程度？ ?驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ?驗(yàn)證常用工具 提綱 GBUTtem 66 驗(yàn)證要達(dá)到何種程度？ ——現(xiàn)實(shí)性：驗(yàn)證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以至無(wú)法實(shí)施。 ——可驗(yàn)證性：標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)到，可以通過(guò)檢驗(yàn)或者其它手段加以證實(shí)。 ——安全性：應(yīng)能保證產(chǎn)品的安全性。 現(xiàn)實(shí)性 可驗(yàn)證性 安全性 GBUTtem 67 驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 在設(shè)定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)遵循以下原則： 凡我國(guó) 《 GMP規(guī)范 》 及藥典有明確規(guī)定的，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。 應(yīng)參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制訂。 國(guó)內(nèi)尚無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)而世界衛(wèi)生組織 WHO已有明確要求或國(guó)際醫(yī)藥界已有公認(rèn)的，可作本企業(yè)設(shè)定驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。 根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品工藝要求制訂。 GBUTtem 68 驗(yàn)證常用工具 ? GMP ?中國(guó)藥典 ? GB ? YY ?規(guī)范、規(guī)程 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí) ——曲線圖 ——柱形圖 ——平均圖等 0102030405060708090100第一季度 第二季度 第三季度 第四季度東部西部北部GBUTtem 69 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證易出現(xiàn)問(wèn)題 ?根本未進(jìn)行再驗(yàn)證或制訂的再驗(yàn)證周期不合理（如 2年或 3年進(jìn)行一次）； ?再驗(yàn)證方案與首次驗(yàn)證一模一樣； ?同一型號(hào)的多臺(tái)設(shè)備只做一臺(tái)設(shè)備的驗(yàn)證； ?設(shè)備驗(yàn)證方案中說(shuō)性能確認(rèn)在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行，可工藝驗(yàn)證方案中無(wú)任何體現(xiàn)； ?回顧性驗(yàn)證結(jié)果未經(jīng)審批； ?原輔料、生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝、設(shè)備或批量等變更后未進(jìn)行再驗(yàn)證； ?增加了新品種生產(chǎn)，未進(jìn)行清潔驗(yàn)證； GBUTtem 70 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證易出現(xiàn)問(wèn)題 ?受委托生產(chǎn)未進(jìn)行工藝驗(yàn)證與清潔驗(yàn)證； ?未按制訂的年度驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行再驗(yàn)證卻無(wú)任何說(shuō)明（如因?yàn)楫?dāng)年未生產(chǎn)或當(dāng)年生產(chǎn)批次不夠等）； ?更換衛(wèi)檢操作人員或更換衛(wèi)檢室后未進(jìn)行衛(wèi)檢方法學(xué)驗(yàn)證； ?采用與法定檢驗(yàn)方法不一樣的方法未進(jìn)行驗(yàn)證； ?采用物料管理軟件未進(jìn)行驗(yàn)證； ?未根據(jù)新版中國(guó)藥典進(jìn)行微生物限度檢驗(yàn)方法驗(yàn)證； ?未根據(jù)新版中國(guó)藥典修訂純化水微生物限度檢驗(yàn)方法。 GBUTtem Thank You!