【正文】 方法 ? 再驗(yàn)證要點(diǎn) 提綱 GBUTtem 55 再驗(yàn)證定義與分類 再驗(yàn)證 Revalidation——系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。 ——是驗(yàn)證工作的延續(xù)。 分為： ?強(qiáng)制性再驗(yàn)證 ?改變性再驗(yàn)證 ?定期再驗(yàn)證 GBUTtem 56 何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？ a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的 強(qiáng)制性再驗(yàn)證 ，至少包括下述幾種情況： 無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（ WHO的 GMP指南的要求）； 計(jì)量器具強(qiáng)制檢定，包括：計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護(hù)、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。 壓力容器的檢定，如鍋爐。 GBUTtem 57 何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？ b) 發(fā)生變更時(shí)的 “改變”性再驗(yàn)證 。實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時(shí)很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。這些改變包括： 原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變； 工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變； 設(shè)備的改變； 生產(chǎn)品種的改變； 清潔方法的改變； 生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變； 常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。 GBUTtem 58 何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？ c) 每隔一段時(shí)間進(jìn)行的 “定期”再驗(yàn)證 。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如： 無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備； 空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)； 噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。 GBUTtem 59 再驗(yàn)證常用方法 ?回顧性驗(yàn)證 ——最簡單、最常用的方法。 ?同步驗(yàn)證 ——回顧性驗(yàn)證不適用時(shí)采用的方法。常用作回顧性驗(yàn)證數(shù)據(jù)不足時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。 ?前驗(yàn)證 ——無菌工藝驗(yàn)證、滅菌設(shè)備或方法驗(yàn)證采用。另外，重大變更時(shí)（對質(zhì)量影響可能性較大）也應(yīng)采用前驗(yàn)證。 GBUTtem 60 ?采用數(shù)據(jù)來源 ?統(tǒng)計(jì)批次 ?趨勢情況總結(jié) ?結(jié)論與建議 ?再驗(yàn)證時(shí)間 ?過程監(jiān)測數(shù)據(jù) ?成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù) ?偏差處理情況 ?與標(biāo)準(zhǔn)的吻合性 ?統(tǒng)計(jì)與趨勢分析 ?偏差與調(diào)查 ?不合格與調(diào)查 回顧性驗(yàn) 證總結(jié) 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)收集 再驗(yàn)證要點(diǎn) ——回顧性驗(yàn)證 批準(zhǔn) ?產(chǎn)品工藝回顧性驗(yàn)證 .doc GBUTtem 61 再驗(yàn)證要點(diǎn) ——變更后的再驗(yàn)證 ?根據(jù)對質(zhì)量影響程度，確定采用的再驗(yàn)證方法、再驗(yàn)證范圍。 ?變更后工藝驗(yàn)證舉例 .doc ?變更后再驗(yàn)證方案舉例 .doc GBUTtem 62 再驗(yàn)證要點(diǎn) ——周期性再驗(yàn)證 2021年 12月推出的新版 GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進(jìn)行再驗(yàn)證。 ?再驗(yàn)證周期的合理性。 ?定期的 HVAC再驗(yàn)證方案舉例 .doc ?定期再驗(yàn)證方案舉例 GBUTtem 63 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介 產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應(yīng)定期對所有注冊批準(zhǔn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)考慮以往回顧審核的歷史數(shù)據(jù)，每年進(jìn)行回顧審核并有文件記錄。 應(yīng)當(dāng)對回顧審核的結(jié)果進(jìn)行評估，并有是否需要采取整改和預(yù)防性措施或進(jìn)行 再驗(yàn)證 的評估意見。 GBUTtem 64 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介 企業(yè)至少應(yīng)對下列各方面進(jìn)行回顧審核： –產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料； –關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的結(jié)果； –所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； –所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； –生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法的所有變更； –藥品注冊所有變更的申報(bào)、批準(zhǔn)或退審； –穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢； –所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時(shí)的調(diào)查； –其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善； –新獲得注冊批準(zhǔn)的藥品和注冊批準(zhǔn)有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況； –相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； –對技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。 GBUTtem 65 第四節(jié) 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) ?驗(yàn)證要達(dá)到何種程度？ ?驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ?驗(yàn)證常用工具 提綱 GBUTtem 66 驗(yàn)證要達(dá)到何種程度？ ——現(xiàn)實(shí)性：驗(yàn)證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以至無法實(shí)施。 ——可驗(yàn)證性：標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)到，可以通過檢驗(yàn)或者其它手段加以證實(shí)。 ——安全性：應(yīng)能保證產(chǎn)品的安全性。 現(xiàn)實(shí)性 可驗(yàn)證性 安全性 GBUTtem 67 驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 在設(shè)定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)遵循以下原則： 凡我國 《 GMP規(guī)范 》 及藥典有明確規(guī)定的，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。 應(yīng)參照國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制訂。 國內(nèi)尚無法定標(biāo)準(zhǔn)而世界衛(wèi)生組織 WHO已有明確要求或國際醫(yī)藥界已有公認(rèn)的，可作本企業(yè)設(shè)定驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。 根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品工藝要求制訂。 GBUTtem 68 驗(yàn)證常用工具 ? GMP ?中國藥典 ? GB ? YY ?規(guī)范、規(guī)程 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)知識 ——曲線圖 ——柱形圖 ——平均圖等 0102030405060708090100第一季度 第二季度 第三季度 第四季度東部西部北部GBUTtem 69 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證易出現(xiàn)問題 ?根本未進(jìn)行再驗(yàn)證或制訂的再驗(yàn)證周期不合理（如 2年或 3年進(jìn)行一次）； ?再驗(yàn)證方案與首次驗(yàn)證一模一樣； ?同一型號的多臺設(shè)備只做一臺設(shè)備的驗(yàn)證； ?設(shè)備驗(yàn)證方案中說性能確認(rèn)在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行，可工藝驗(yàn)證方案中無任何體現(xiàn)； ?回顧性驗(yàn)證結(jié)果未經(jīng)審批； ?原輔料、生產(chǎn)場地、工藝、設(shè)備或批量等變更后未進(jìn)行再驗(yàn)證； ?增加了新品種生產(chǎn)，未進(jìn)行清潔驗(yàn)證； GBUTtem 70 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證易出現(xiàn)問題 ?受委托生產(chǎn)未進(jìn)行工藝驗(yàn)證與清潔驗(yàn)證； ?未按制訂的年度驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行再驗(yàn)證卻無任何說明（如因?yàn)楫?dāng)年未生產(chǎn)或當(dāng)年生產(chǎn)批次不夠等）； ?更換衛(wèi)檢操作人員或更換衛(wèi)檢室后未進(jìn)行衛(wèi)檢方法學(xué)驗(yàn)證； ?采用與法定檢驗(yàn)方法不一樣的方法未進(jìn)行驗(yàn)證； ?采用物料管理軟件未進(jìn)行驗(yàn)證； ?未根據(jù)新版中國藥典進(jìn)行微生物限度檢驗(yàn)方法驗(yàn)證； ?未根據(jù)新版中國藥典修訂純化水微生物限度檢驗(yàn)方法。 GBUTtem Thank You!