【正文】 GBUTtem 68 驗證常用工具 ? GMP ?中國藥典 ? GB ? YY ?規(guī)范、規(guī)程 ?統(tǒng)計學(xué)知識 ——曲線圖 ——柱形圖 ——平均圖等 0102030405060708090100第一季度 第二季度 第三季度 第四季度東部西部北部GBUTtem 69 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗證與再驗證易出現(xiàn)問題 ?根本未進行再驗證或制訂的再驗證周期不合理（如 2年或 3年進行一次）； ?再驗證方案與首次驗證一模一樣； ?同一型號的多臺設(shè)備只做一臺設(shè)備的驗證； ?設(shè)備驗證方案中說性能確認在產(chǎn)品工藝驗證同時進行，可工藝驗證方案中無任何體現(xiàn)； ?回顧性驗證結(jié)果未經(jīng)審批； ?原輔料、生產(chǎn)場地、工藝、設(shè)備或批量等變更后未進行再驗證； ?增加了新品種生產(chǎn)，未進行清潔驗證； GBUTtem 70 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗證與再驗證易出現(xiàn)問題 ?受委托生產(chǎn)未進行工藝驗證與清潔驗證； ?未按制訂的年度驗證計劃進行再驗證卻無任何說明（如因為當(dāng)年未生產(chǎn)或當(dāng)年生產(chǎn)批次不夠等）； ?更換衛(wèi)檢操作人員或更換衛(wèi)檢室后未進行衛(wèi)檢方法學(xué)驗證； ?采用與法定檢驗方法不一樣的方法未進行驗證； ?采用物料管理軟件未進行驗證； ?未根據(jù)新版中國藥典進行微生物限度檢驗方法驗證； ?未根據(jù)新版中國藥典修訂純化水微生物限度檢驗方法。 國內(nèi)尚無法定標(biāo)準(zhǔn)而世界衛(wèi)生組織 WHO已有明確要求或國際醫(yī)藥界已有公認的，可作本企業(yè)設(shè)定驗證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。 現(xiàn)實性 可驗證性 安全性 GBUTtem 67 驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 在設(shè)定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)遵循以下原則： 凡我國 《 GMP規(guī)范 》 及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。 ——可驗證性：標(biāo)準(zhǔn)是否達到，可以通過檢驗或者其它手段加以證實。 GBUTtem 64 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介 企業(yè)至少應(yīng)對下列各方面進行回顧審核： –產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料； –關(guān)鍵中間控制點及成品的結(jié)果； –所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； –所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； –生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更； –藥品注冊所有變更的申報、批準(zhǔn)或退審； –穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢； –所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時的調(diào)查； –其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善； –新獲得注冊批準(zhǔn)的藥品和注冊批準(zhǔn)有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況； –相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)； –對技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。應(yīng)考慮以往回顧審核的歷史數(shù)據(jù)，每年進行回顧審核并有文件記錄。 ?再驗證周期的合理性。 GBUTtem 60 ?采用數(shù)據(jù)來源 ?統(tǒng)計批次 ?趨勢情況總結(jié) ?結(jié)論與建議 ?再驗證時間 ?過程監(jiān)測數(shù)據(jù) ?成品檢驗數(shù)據(jù) ?偏差處理情況 ?與標(biāo)準(zhǔn)的吻合性 ?統(tǒng)計與趨勢分析 ?偏差與調(diào)查 ?不合格與調(diào)查 回顧性驗 證總結(jié) 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)收集 再驗證要點 ——回顧性驗證 批準(zhǔn) ?產(chǎn)品工藝回顧性驗證 .doc GBUTtem 61 再驗證要點 ——變更后的再驗證 ?根據(jù)對質(zhì)量影響程度，確定采用的再驗證方法、再驗證范圍。 ?前驗證 ——無菌工藝驗證、滅菌設(shè)備或方法驗證采用。 ?同步驗證 ——回顧性驗證不適用時采用的方法。如： 無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備； 空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)； 噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。 GBUTtem 58 何時進行再驗證？ c) 每隔一段時間進行的 “定期”再驗證 。實際運行當(dāng)中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進行再驗證。 壓力容器的檢定，如鍋爐。 ——是驗證工作的延續(xù)。 ? 計算機系統(tǒng)驗證專業(yè)性較強，需經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)人員才能勝任這項工作。 （ 6）數(shù)額平衡等。 （ 3）先進先出 （ 4）隔離控制：限制使用未檢物料或不合格物料；批次放行。 （ 1）自動控制： ——工藝控制； ——質(zhì)量控制； ——自動清洗； ——在線滅菌等。 （ 5）報表系統(tǒng)等。 （ 3）生產(chǎn)過程或控制系統(tǒng)。如： （ 1）實驗室用系統(tǒng)。 ?計算機系統(tǒng)的驗證，適用于制藥企業(yè)被確定為與 GMP相關(guān)的計算機系統(tǒng)。 驗證內(nèi)容： ——準(zhǔn)確度 ——精密度 ——專屬性 ——檢測限 ——定量限 ——線性 ——范圍和耐用性 GBUTtem 50 檢驗方法驗證要點 ?微生物限度、無菌檢查方法驗證 GBUTtem 51 計算機驗證要點 ?計算機系統(tǒng)驗證可借助工藝驗證的概念來定義和理解。 ?如果能用比色法應(yīng)盡量采用。 驗證結(jié)果達到上述考核要求即可認為清洗符合要求。特殊品種另訂（如砷鹽應(yīng)在２ ppm以下）。綜合起來就是０ .００１。這是結(jié)合三個十分之 一因素得出的。化學(xué)檢查： pＨ值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測定方法和檢出限度應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。 ?確定最難清潔的部位和取樣點：凡是死角、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應(yīng)為最難清潔部位。參照物的選定依據(jù)為應(yīng)是最難清潔的物質(zhì)或活性最強的物質(zhì)。 制劑工藝驗證實例 .doc GBUTtem 46 清潔驗證要點 ?設(shè)備清潔驗證的目的： 是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上殘留物（可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物）達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。任何外來因素的變化必須通過驗證試驗，必要時還要進行穩(wěn)定性試驗考察，通過各級審批程序方可變動。 GBUTtem 44 設(shè)備驗證要點 設(shè)備驗證對象 ——直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備 (包括重要檢驗儀器 ) 驗證內(nèi)容：預(yù)確認（ GMP266條中無）、安裝確認、運行確認、性能確認 設(shè)備驗證方案舉例 .doc GBUTtem 45 工藝驗證要點 ?目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。并通過日常監(jiān)控，修訂清洗、消毒周期。 后期驗證實際上是按 SOP運行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長的時間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。 ——取樣點及取樣頻率要求： ? 原水，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 純化水貯水罐，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 總送水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ?