【正文】 比較好； 一對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。 (四 )至少完成了一個(gè)批號(hào)的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒有出現(xiàn)過明顯的 數(shù)據(jù)飄移 現(xiàn)象。 (二 )中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清。因此，驗(yàn)證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。 對(duì)于一個(gè)新品及新工藝來說，還應(yīng)當(dāng)注意到采用這種驗(yàn)證方式的一些先決條件。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件。驗(yàn)證可以認(rèn)為是這類產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此要求在工藝正式投入使用前完成驗(yàn)證。因?yàn)樗幤返臒o菌是一個(gè)相對(duì)的概念，即沒有絕對(duì)無菌的制劑， 無菌 也不是某個(gè)產(chǎn)品可以只靠最終成品無菌檢查的結(jié)果來判斷的特性。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 再驗(yàn)證： 再次的驗(yàn)證。 挑戰(zhàn)性試驗(yàn) Challenge Test——也稱為苛刻條件試驗(yàn)，旨在確定某一工藝過程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一臺(tái)設(shè)備、設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。 GBUTtem 10 “最差條件” VS“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)” 最差條件 Worst Case——系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。 性能確認(rèn) ——為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)計(jì)性能的試驗(yàn)，就生產(chǎn)工藝而言也可以指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。 工藝驗(yàn)證 Process Validation——也稱為過程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時(shí)能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多的樣品，包括半成品，并對(duì)試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進(jìn)行必要的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。不應(yīng)拖到工藝驗(yàn)證階段由生產(chǎn)車間來解決。是對(duì)工藝優(yōu)選條件的確認(rèn)。 確認(rèn) 驗(yàn)證 GBUTtem 8 “工藝驗(yàn)證” VS“工藝優(yōu)選”？ 工藝驗(yàn)證 Process Validation——也稱為過程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證。 ——廣義的 確認(rèn) Qualification——證實(shí)滿足規(guī)定要求或能力的過程。驗(yàn)證使 GMP的實(shí)施水平躍上了一個(gè)新的臺(tái)階。這個(gè)文件即是 1976年 6月 1日發(fā)布的“大容量注射劑 GMP規(guī)程（草案） ”，它首次將驗(yàn)證以文件的形式載入 GMP史冊。FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會(huì)到產(chǎn)品需要檢驗(yàn)，但檢驗(yàn)并不能確保藥品的質(zhì)量。例如，調(diào)查中 FDA發(fā)現(xiàn)箱氏滅菌柜設(shè)計(jì)不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實(shí)際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓(xùn)等。 GBUTtem 6 調(diào)查經(jīng)歷了幾年時(shí)間，調(diào)查表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號(hào)投入進(jìn)市場，而在于無菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。 GBUTtem 5 頻頻出現(xiàn)的敗血癥病例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國政府受到了強(qiáng)大壓力，以致FDA成立特別小組，對(duì)美國的輸液生產(chǎn)著手進(jìn)行全面的調(diào)查。 1972年，英國德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致導(dǎo)致 6起敗血癥病例。 1971年 3月第一周內(nèi)，美國 7個(gè)洲的 8家醫(yī)院發(fā)生了 150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例增至 350人； 1971年 3月 27日止，總數(shù)達(dá)到 405個(gè)病例。要理解驗(yàn)證的內(nèi)涵并切實(shí)做好藥品生產(chǎn)驗(yàn)證工作，對(duì)驗(yàn)證的由來作一簡要的回顧是十分有益的 ——20世紀(jì) 50至 60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致過各種敗血癥病例的發(fā)生。世界上第一個(gè) GMP與 1962年誕生在美國，對(duì) GMP發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的驗(yàn)證也起源于美國。 ——是驗(yàn)證工作的延續(xù)。GBUTtem 驗(yàn)證培訓(xùn)課程 GBUTtem 1 如何做好驗(yàn)證 了解驗(yàn)證 了解再驗(yàn)證 確定驗(yàn)證組織與實(shí)施 確定再驗(yàn)證實(shí)施 掌握驗(yàn)證要點(diǎn) 掌握再驗(yàn)證要點(diǎn) 明確驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 明確再驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 課程內(nèi)容 GBUTtem 2 一些基本問題 ―驗(yàn)證 ‖ VS―再驗(yàn)證”？ “驗(yàn)證” VS―確認(rèn)”？ “工藝驗(yàn)證” VS―工藝優(yōu)選”？ “產(chǎn)品驗(yàn)證” VS―工藝驗(yàn)證” VS―性能確認(rèn)”？ “最差條件” VS―挑戰(zhàn)性試驗(yàn)” GBUTtem 3 “驗(yàn)證” VS“再驗(yàn)證”？ 驗(yàn)證 Validation——我國 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗(yàn)證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。 ——包括再驗(yàn)證 再驗(yàn)證 Revalidation——系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。 再驗(yàn)證 驗(yàn)證 GBUTtem 4 驗(yàn)證的由來 同一切事物一樣， GMP的理論和實(shí)踐必須遵循“ 形成、發(fā)展和不斷完善”的規(guī)則?？v所周知，驗(yàn)證是美國 FDA對(duì)污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。 ——1970年至 1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。污染源為歐文氏菌或陰溝腸桿菌。 ——1976年具美國會(huì)計(jì)局的統(tǒng)計(jì)， 1965年 7月 1日至 1975年 11月 10日期間，從市場撤回大容量注射劑產(chǎn)品的事件超過 600起， 410名病人受到傷害， 54人死亡； 1972年至 1986年的 15年間，從市場撤回的輸液產(chǎn)品高達(dá)700起，其中 1975年為 225起。調(diào)查的內(nèi)容涉及以下幾方面： ：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水生產(chǎn)及分配系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)； ； 、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理； ； 、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用； ； 、儀器及實(shí)驗(yàn)室管理； 。 FDA調(diào)查組認(rèn)為，輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，關(guān)鍵在工藝過程。 FDA將這類問題歸結(jié)為“過程失控” ——企業(yè)在投入生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)，沒有建立明確的控制生產(chǎn)全過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，或是在實(shí)際生產(chǎn)中缺乏必要的監(jiān)控，以致工藝運(yùn)行狀態(tài)出現(xiàn)了危及產(chǎn)品質(zhì)量的偏差，而企業(yè)并沒覺察，更談不上及時(shí)采取糾偏的措施。從質(zhì)量管理系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)， FDA認(rèn)為有必要制定一個(gè)新的文件， “以通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的質(zhì)量及生產(chǎn)管理實(shí)踐。實(shí)踐證明。 GBUTtem 7 “驗(yàn)證” VS“確認(rèn)”？ 驗(yàn)證 Validation——我國 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗(yàn)證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。 ——特定的。以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)。 工藝優(yōu)選 —