【正文】 ? 、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測污染物，每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。 ? 工藝驗證中注意事項 ?確認所有設備、儀器儀表已得到校驗合格； ?確認對驗證中所有偏差進行記錄，并建立有效的預防措施； ?確認已建立合適的可接受標準； ?如可能，應進行挑戰(zhàn)性試驗； ?應選取足夠的批數(shù) ,并說明選取原則 . ? 清潔驗證 清潔驗證主要的 5個內(nèi)容 ? ? ? ? ? 法規(guī)對清潔驗證的要求 ? 新版 GMP的要求 ? 第一百五十五條 ? 清潔方法應經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗證應綜合考慮設備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度因素。 ?回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。 歐盟對回收物料的驗證標準是： ?通過驗證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定 處理程序 。 ? 但中國 GMP對貨源變更驗證往往不很重視。 ?這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。但要求在實驗室條件下，評估關(guān)鍵工藝參數(shù)。 PQ包括以下內(nèi)容： 實際的產(chǎn)品和在 OQ中確立的運行參數(shù)和程序 確認在 OQ中確立的工藝過程與實際能力 產(chǎn)品的可接受性 工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性 歐盟和中國 對工藝驗證要求的差異 從驗證的分類來看： ?歐盟對工藝驗證執(zhí)行回顧性驗證（收集批號至少20批）或是同步驗證（收集批號至少 3批）沒有特別的要求。范圍研究控制圖。 ? 工藝過程運行程序：物料處理要求。 ? IQ需要考慮： ? 設備的設計特性如材質(zhì)、易清潔等 ? 安裝條件如功能、介質(zhì)等 ? 校準、預防性維修、清潔計劃、安全特性 ? 供應商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案 ? 環(huán)境條件如溫度、濕度。 ? 應使用從相關(guān)研究中累計的數(shù)據(jù)來建立 PQ 的生產(chǎn)條件。 人員管理 工藝驗證 物料控制 良好工藝性能 驗證 工藝性能 質(zhì)量控制體系 驗證狀態(tài)的確認 驗證狀態(tài)的持續(xù)保持 工藝性能的優(yōu)化與革新 技術(shù)轉(zhuǎn)移 已上市產(chǎn)品生產(chǎn) 偏差、變更與控制 風險控制 PAT 質(zhì)量回顧、審核 技術(shù)進步 新產(chǎn)品上市生產(chǎn) 風險評估 法規(guī)要求 偏差、變更與控制 質(zhì)量改進 ? 工藝設計與工藝驗證 產(chǎn)品開發(fā) 工藝開發(fā) 定義產(chǎn)品 設計工藝 商業(yè)化 放大 開發(fā)工藝 優(yōu)化工藝 開 發(fā) 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗證 概述 工藝驗證的階段 第一階段 第二階段 第三階段 工藝設計：在 該階段，基于 從開發(fā)和放大 試驗活動中 得到的知識 確定工業(yè)化 生產(chǎn)工藝 工藝確認：在 這一階段，對 已經(jīng)設計的工 藝進行確認， 證明其能夠進 行重復性的商 業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核實： 工藝的受控狀態(tài) 在日常工作中得 到持續(xù)的保證 概述 工藝驗證活動不同階段的關(guān)聯(lián)性 第一階段 第三階段 第二階段 技術(shù)轉(zhuǎn)移 工藝確認 再驗證與 變更驗證 工藝設計 驗證的一般步驟 工藝驗證要求 檢查可用資源 檢查設備確認和校驗 準備驗證方案 批準驗證方案 預先選定批執(zhí)行驗證 評估數(shù)據(jù)、偏差報告 準備批準驗證報告 驗證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗證 修改驗證方案 驗證方案 否 否 是 驗證報告 是 驗證示例 小容量注射液驗證報告 工藝確認與再驗證 ? 確認工藝設計能否進行重復性商業(yè)化生產(chǎn) 工藝確認階段的要素 ? 、設備與公用系統(tǒng)的確認 ? 公用系統(tǒng)與設備的確認可以作為單一的方案和整體方案的一部分。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動的監(jiān)控能被用于進一步開發(fā)控制策略 應運用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進領域 一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應繼續(xù)以完成該研究。制藥質(zhì)量體系應確保能經(jīng)常達到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的 工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機會，且知識能持續(xù)拓展。這種知識是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝 驗證方法和持續(xù)改進的基礎。一、工藝驗證 二、清潔驗證 三、分析方法驗證 主要內(nèi)容 ? 驗證與產(chǎn)品可靠性 ? 工藝設計與工藝驗證 ? 技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗證 ? 變更與驗證 驗證與產(chǎn)品可靠性 ? 基于科學的判斷 中試放大 中試 工藝優(yōu)化 小試放大 小試 工藝篩選 商業(yè)批生產(chǎn) 處方篩選 藥品工藝研究的基本流程 實驗室研究 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗證 可靠性 工藝驗證是風險控制的關(guān)鍵 廠房及設備驗證 公用系統(tǒng)驗證 檢驗方法驗證 清潔驗證 工藝驗證 生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風險時間評估 不期望事件 原因 /風險失敗 嚴重性 檢測度 發(fā)生率 風險級別 風險接受 改進措施 產(chǎn)品不穩(wěn)定 工藝未經(jīng)驗證 高 低 高 高 不可接受 立即實施工藝驗證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷 高 中 高 高 不可接受 變更生產(chǎn)工藝實施驗證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定 高 中 高 高 不可接受 對生產(chǎn)條件進行定期驗證 藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素 藥物研發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 產(chǎn)品終止 藥物開發(fā)活動的目標是設計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預期的性能 和滿足患者，保健專家，藥政機構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。 技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標是將產(chǎn)品和工藝知識在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā) 轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達到產(chǎn)品實現(xiàn)。 生產(chǎn)活動的目標包括達到產(chǎn)品實現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進持續(xù)改 進。 產(chǎn)品終止活動的目標是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應用 開發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 生產(chǎn)終止 整個開發(fā)過程所做的質(zhì)量風險管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略 工藝放大活動的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。應根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產(chǎn)品的相關(guān)措