【正文】 ? 、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測污染物，每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。 ? 工藝驗證中注意事項 ?確認(rèn)所有設(shè)備、儀器儀表已得到校驗合格； ?確認(rèn)對驗證中所有偏差進(jìn)行記錄，并建立有效的預(yù)防措施； ?確認(rèn)已建立合適的可接受標(biāo)準(zhǔn)； ?如可能，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗； ?應(yīng)選取足夠的批數(shù) ,并說明選取原則 . ? 清潔驗證 清潔驗證主要的 5個內(nèi)容 ? ? ? ? ? 法規(guī)對清潔驗證的要求 ? 新版 GMP的要求 ? 第一百五十五條 ? 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度因素。 ?回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。 歐盟對回收物料的驗證標(biāo)準(zhǔn)是： ?通過驗證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定 處理程序 。 ? 但中國 GMP對貨源變更驗證往往不很重視。 ?這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。但要求在實驗室條件下，評估關(guān)鍵工藝參數(shù)。 PQ包括以下內(nèi)容： 實際的產(chǎn)品和在 OQ中確立的運(yùn)行參數(shù)和程序 確認(rèn)在 OQ中確立的工藝過程與實際能力 產(chǎn)品的可接受性 工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性 歐盟和中國 對工藝驗證要求的差異 從驗證的分類來看： ?歐盟對工藝驗證執(zhí)行回顧性驗證（收集批號至少20批）或是同步驗證（收集批號至少 3批）沒有特別的要求。范圍研究控制圖。 ? 工藝過程運(yùn)行程序：物料處理要求。 ? IQ需要考慮： ? 設(shè)備的設(shè)計特性如材質(zhì)、易清潔等 ? 安裝條件如功能、介質(zhì)等 ? 校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔計劃、安全特性 ? 供應(yīng)商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案 ? 環(huán)境條件如溫度、濕度。 ? 應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計的數(shù)據(jù)來建立 PQ 的生產(chǎn)條件。 人員管理 工藝驗證 物料控制 良好工藝性能 驗證 工藝性能 質(zhì)量控制體系 驗證狀態(tài)的確認(rèn) 驗證狀態(tài)的持續(xù)保持 工藝性能的優(yōu)化與革新 技術(shù)轉(zhuǎn)移 已上市產(chǎn)品生產(chǎn) 偏差、變更與控制 風(fēng)險控制 PAT 質(zhì)量回顧、審核 技術(shù)進(jìn)步 新產(chǎn)品上市生產(chǎn) 風(fēng)險評估 法規(guī)要求 偏差、變更與控制 質(zhì)量改進(jìn) ? 工藝設(shè)計與工藝驗證 產(chǎn)品開發(fā) 工藝開發(fā) 定義產(chǎn)品 設(shè)計工藝 商業(yè)化 放大 開發(fā)工藝 優(yōu)化工藝 開 發(fā) 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗證 概述 工藝驗證的階段 第一階段 第二階段 第三階段 工藝設(shè)計：在 該階段，基于 從開發(fā)和放大 試驗活動中 得到的知識 確定工業(yè)化 生產(chǎn)工藝 工藝確認(rèn)：在 這一階段，對 已經(jīng)設(shè)計的工 藝進(jìn)行確認(rèn)， 證明其能夠進(jìn) 行重復(fù)性的商 業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核實： 工藝的受控狀態(tài) 在日常工作中得 到持續(xù)的保證 概述 工藝驗證活動不同階段的關(guān)聯(lián)性 第一階段 第三階段 第二階段 技術(shù)轉(zhuǎn)移 工藝確認(rèn) 再驗證與 變更驗證 工藝設(shè)計 驗證的一般步驟 工藝驗證要求 檢查可用資源 檢查設(shè)備確認(rèn)和校驗 準(zhǔn)備驗證方案 批準(zhǔn)驗證方案 預(yù)先選定批執(zhí)行驗證 評估數(shù)據(jù)、偏差報告 準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗證報告 驗證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗證 修改驗證方案 驗證方案 否 否 是 驗證報告 是 驗證示例 小容量注射液驗證報告 工藝確認(rèn)與再驗證 ? 確認(rèn)工藝設(shè)計能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn) 工藝確認(rèn)階段的要素 ? 、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn) ? 公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案和整體方案的一部分。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動的監(jiān)控能被用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略 應(yīng)運(yùn)用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域 一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的 工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會，且知識能持續(xù)拓展。這種知識是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝 驗證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。一、工藝驗證 二、清潔驗證 三、分析方法驗證 主要內(nèi)容 ? 驗證與產(chǎn)品可靠性 ? 工藝設(shè)計與工藝驗證 ? 技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗證 ? 變更與驗證 驗證與產(chǎn)品可靠性 ? 基于科學(xué)的判斷 中試放大 中試 工藝優(yōu)化 小試放大 小試 工藝篩選 商業(yè)批生產(chǎn) 處方篩選 藥品工藝研究的基本流程 實驗室研究 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗證 可靠性 工藝驗證是風(fēng)險控制的關(guān)鍵 廠房及設(shè)備驗證 公用系統(tǒng)驗證 檢驗方法驗證 清潔驗證 工藝驗證 生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險時間評估 不期望事件 原因 /風(fēng)險失敗 嚴(yán)重性 檢測度 發(fā)生率 風(fēng)險級別 風(fēng)險接受 改進(jìn)措施 產(chǎn)品不穩(wěn)定 工藝未經(jīng)驗證 高 低 高 高 不可接受 立即實施工藝驗證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷 高 中 高 高 不可接受 變更生產(chǎn)工藝實施驗證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定 高 中 高 高 不可接受 對生產(chǎn)條件進(jìn)行定期驗證 藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素 藥物研發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 產(chǎn)品終止 藥物開發(fā)活動的目標(biāo)是設(shè)計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能 和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。 技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā) 轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達(dá)到產(chǎn)品實現(xiàn)。 生產(chǎn)活動的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改 進(jìn)。 產(chǎn)品終止活動的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用 開發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 生產(chǎn)終止 整個開發(fā)過程所做的質(zhì)量風(fēng)險管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略 工藝放大活動的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產(chǎn)品的相關(guān)措