【正文】 % — 110%，并采用二位或三位有效數(shù)字。⑽ 特性粘數(shù)或平均分子量 均為反映高分子聚合物物理性能的主要指標(biāo)。⑻ 疏松度用以控制某些藥物如硫酸鋇作為胃腸道造影劑所應(yīng)具有的物理性能。 ⑹ 熱穩(wěn)定度個別藥品由于生產(chǎn)工藝的不同，影響成品對熱穩(wěn)定性差異很大，制訂本項目以保證其制劑的質(zhì)量，如二巰基丙醇、葡萄糖酸銻鈉）。關(guān)于手性藥物的液相色譜分析可參考由安登魁教授主編的“現(xiàn)代藥物分析選編”。如一類新藥拉米夫定，其分子中有2個手性中心，因此存在4個立體異構(gòu)體，除所需的產(chǎn)品外，其他3個異構(gòu)體均應(yīng)進(jìn)行檢測，通過一系列方法學(xué)研究，最終確定除采用倉度來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，還用HPLC法來檢測其中2個差向異構(gòu)體，而另一個對映異構(gòu)體則采用手性柱HPLC法來定量控制。它包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體（又稱順反異構(gòu)體）、光學(xué)異構(gòu)體又分對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體，其中幾何異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體在新藥研究中一般作為不同的化合物對待，而對映異構(gòu)體往往當(dāng)成一個化合物（消旋體）處理；光學(xué)歲映異構(gòu)體理化性質(zhì)相同，但藥理毒理往往差異很大，如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑； 又如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐不良反應(yīng)即由右旋體產(chǎn)生，幾何異構(gòu)體不僅物化性質(zhì)有所不同，有時藥理作用也差別懸殊，如枸櫞酸他莫昔分，有E型和Z型二種構(gòu)型，Z型是研究的抗癌藥物，E型卻是工藝中帶來的致癌雜質(zhì)，故對這些異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般采用手性色譜法和比旋度法。又如吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，β型晶型不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)變α和γ，此二種晶型溶解度和溶出速率不同，α晶型毒性大于γ晶型，故選用γ晶型藥用，USP采用X – 射線粉末衍射圖譜控制該品的晶型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，中國藥典還未作規(guī)定。鑒于晶型不同，有可能影響生物利用度以至藥效不同或毒副反應(yīng)，凡已知有晶型問題，均應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)。E、防止藥物在制備或貯藏中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響質(zhì)量，如原料藥為固體藥物，不易溶于水，制劑又為固體制劑，就應(yīng)考慮晶型問題。C、保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性。了解藥物晶型將有助于解決下列問題：A、保證在制備和貯存過程中，藥物在劑型中物理化學(xué)穩(wěn)定性。晶型確定可通過熔點、紅外光譜、粉末X – 射線衍射、熱分析等方法進(jìn)行檢測，并應(yīng)與國外文獻(xiàn)圖譜/數(shù)據(jù)或國外上市原料藥比較，不能用國外上市制劑提取得到的原料藥作對照。⑵ 結(jié)晶性 中國藥典列入附錄《結(jié)晶性檢查法》，在偏光顯微鏡下檢測，用以檢查是否為晶體，但不能區(qū)別晶體。有效性試驗 用于這方面的檢查有：⑴ 顆粒細(xì)度或粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性藥物，控制細(xì)度，要求達(dá)到微粉化，以利于吸收。檢查內(nèi)容歸納為：有效性試驗，酸堿度，溶液的澄清度與顏色，無機陰離子，有機雜質(zhì)，干燥失重或水分，熾灼殘渣，金屬離子或重金屬硒或砷鹽，以及安全性檢查十大類。七、檢查檢查項目應(yīng)考慮有效性，純度要求和安全性三方面；藥品按既定合成工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，因此要結(jié)合生產(chǎn)供應(yīng)和使用實際，突出重點，制訂出能真實反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項目，以保證藥品安全有效。鑒別是為了驗證已知藥物的真?zhèn)?，而不是鑒別未知藥物的組成和結(jié)構(gòu)，只要選用專屬性較強的方法，就可以鑒別真?zhèn)危灰肆_列過多條目，一般選擇1– 4個。從各國藥典如USP、BP正文收載的藥品鑒別方法分析，可表明隨著時代的發(fā)展，科技水平的提高和儀器設(shè)備的進(jìn)步，各國藥典從總體上跨越了藥品鑒別首選化學(xué)鑒別法，以化學(xué)鑒別法為主的歷史發(fā)展階段，步入了以儀器分析為主的時代。鑒別試驗應(yīng)說明反應(yīng)原理，特別是在研究結(jié)構(gòu)相似系列的藥品時，應(yīng)注意可能存在結(jié)構(gòu)相似化合物的區(qū)別，并要實驗驗紀(jì)。測定時應(yīng)記錄儀器型號、濕度和測定方法。紅外光譜是分子的振動 轉(zhuǎn)動光譜，特征性強，用于鑒別組分單一、結(jié)構(gòu)明確的原料藥，尤其適用于其他方法不易區(qū)分的同類藥物，如磺胺藥甾體激素等。在多數(shù)有機藥物分子中，因含有某些能吸收紫外可見光的基團(tuán)而顯示的吸收光譜可作為鑒別依據(jù)，由于波長范圍較寬，吸收光譜較為簡單、平坦，曲線形狀變化不大，其專屬性遠(yuǎn)不如紅外光譜，因此除了規(guī)定在溶劑（如水、)中的最大吸收波長、最小波長外，可測定數(shù)個（2～3個）特定波長的吸收度比值或特定波長處的吸收度，其限度可控制在177。由于色譜法操作繁瑣費時，不宜廣泛采用，除非是在檢查或含量測定項下已采用色譜法而附帶引用，則有其特點。如氣相色譜法、高效液相法的保留時間及薄層色譜法RF值及顏色等。 常用的有以下三類：化學(xué)反應(yīng)選擇功能團(tuán)專屬化學(xué)反應(yīng)，包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類離子反應(yīng)。 ＋176。 ＋176。測定結(jié)果可列表。⑼ 餾程主要檢查該藥品純雜程度，不同于“沸點”，因此對相應(yīng)品種應(yīng)規(guī)定范圍，數(shù)值精度一般1℃℃。S所用粘度計均應(yīng)經(jīng)計量部門檢定，并取得該支（臺）粘度計的常數(shù)K（或K’），在研究資料中寫明。⑹ 折光率對于液體藥品，尤其是植物精油，可利用折光率數(shù)值區(qū)別不同的油類，測定時應(yīng)按藥典規(guī)定溫度（或各該藥品項下規(guī)定的溫度），限度范圍數(shù)值的精度應(yīng)至小數(shù)點第三位。⑷ 凝點系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度，藥品的純度變更，凝點也隨之改變，必要時應(yīng)規(guī)定其凝點。%，否則應(yīng)重新測定，應(yīng)注明測定時的溫度，并考察溶液的穩(wěn)定性。吸收池應(yīng)于臨用時配對。B. 參照中國藥典附錄分光光度法項下的儀器校正的檢定方法，對所用的五臺不同型號的分光光度計進(jìn)行全面檢定，所用的容量儀器及天平應(yīng)經(jīng)過檢定。測定結(jié)果可列表，見表3。3%，E 較小時，也可放寬至177。用于測定吸收系數(shù)的供試品應(yīng)為精制品，應(yīng)同時測定2份，應(yīng)盡可能采用其制劑的含量測定中的條件，使原料藥的含量標(biāo)準(zhǔn)能與其制劑相適應(yīng)。⑵ 吸收系數(shù)（E　 ） 化合物對光的選擇性吸收波長及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，將其列入性狀項下，不僅可考查藥品的質(zhì)量，并可作為其制劑含量或溶出度測定中選用E 　值的依據(jù)。測定熔點的藥品，應(yīng)是在熔點以下遇熱時的晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔點和終熔點易于判斷的品種；對于熔點在200℃以上并同時分解的品種，一般可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中；對于熔點難以判斷或熔融同時分解的藥品，以及一、二類新藥的熔點，應(yīng)用DSC或TG熱分析予以輔佐；對熔融同時分解的藥品，要記錄熔融時的現(xiàn)象，如變色、產(chǎn)生氣泡等，通常當(dāng)供試品在毛細(xì)管中開始局部液化，出現(xiàn)液滴或開始產(chǎn)生氣泡時的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時作為全熔溫度時的溫度，作為熔融分解溫度；對某些藥品無法分辨初熔與全熔現(xiàn)象時，可以記錄其發(fā)生突變（氣泡很快上竄，色澤明顯變深），有時固相消失不明顯，則以供試品分解并開始膨脹時的溫度作為全熔溫度。⑴ 熔點已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥，熔點是重要的物理常數(shù)之一。制訂理化常數(shù)范圍則是以臨床用藥品（3 5批）測得的數(shù)據(jù)為依據(jù)而制訂，研究時盡量查閱國內(nèi)外的現(xiàn)行版藥典及文獻(xiàn)資料或國外對照藥品的實測值進(jìn)行比較。具有手性中心的藥品如系天然物提取的單體或合成拆分得單一旋光物，應(yīng)測定比旋度并證明其光學(xué)純度，如屬油脂類藥品，除相對密度、折光、熔點等外，還要測定其酸值、碘值、羥值、皂化值等。物理常數(shù)（相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羥值、碘值、吸收系數(shù)）是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)該藥品特性或檢定的需要，選載有關(guān)的物理常數(shù)，一般固體藥品需測定熔點、吸收系數(shù)、晶型等。我國考慮到藥品的外觀性狀與其質(zhì)量間有一定關(guān)聯(lián)，可對藥品的質(zhì)量作出初步評價，故在中國藥典的正文中仍予以保留，但在凡例中明確“遇有對藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項下另作具體規(guī)定。USP和在“Geneial Notices”中雖均列有“氣味的檢查方法”，但明確指出氣味僅是說明性的，不構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)的組成部分。凡有引濕、風(fēng)化、遇光變質(zhì)等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)均應(yīng)擇要記述。對于外觀的描述，氣或液體一般用“無色”，固體藥物用“白色”或“類白色”，盡量避免用特殊的形容詞如琥珀色等，有色藥物應(yīng)根據(jù)應(yīng)有的色澤加以描述。含量限度的百分?jǐn)?shù)均系指重量百分?jǐn)?shù)，不必寫上“（g／g）”，但對液體或氣體藥品，其含量百分?jǐn)?shù)之后應(yīng)加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更為明確。含量限度，除用“效價測定”的抗生素或生化藥品采用效價單位表示外，其他用“含量測定”的藥品均以含有效物質(zhì)的百分?jǐn)?shù)表示。 含量限度是指按規(guī)定的測定方法測得本品應(yīng)含“有效物質(zhì)”的限度?；旌衔锘蚪M分不定者，一般不列分子式與分子量。分子式中的元素符號按國際上的慣例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應(yīng)按元素符號的英文字母順序依次排在其后，原子數(shù)寫在該元素符號的右下側(cè)。二、有機藥物的結(jié)構(gòu)式 按照世界衛(wèi)生組織（WHO）擬訂的“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”繪制。一、名稱 包括中文名、漢語拼音名和英文名。 質(zhì)量研究的內(nèi)容 主要包括藥品性狀、鑒別、檢查，含量測定等幾個方面，由于研究內(nèi)容很多，在這里，主要對以下內(nèi)容進(jìn)行探討。一、藥品的質(zhì)量研究 藥品的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》等的常規(guī)要求；又要有針對性，要結(jié)合所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映藥品的特性和質(zhì)量情況。因此藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證化學(xué)藥品的質(zhì)量研究和 質(zhì)量檢驗記錄的技術(shù)要求江蘇省藥品檢驗所 周幗雄 藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥，化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品，放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。 由于藥品是防病治病保護(hù)人民健康的特殊商品。在藥物的研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。 同時應(yīng)與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）進(jìn)行必要的質(zhì)量對比研究，重點是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。原料藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證后，應(yīng)對其理化性質(zhì)、純度、含量（效價）測定進(jìn)行研究，在此基礎(chǔ)上制定能保證藥品安全有效、科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 中、英文名稱參見國家藥典委員會編篡的《中國藥品通用名稱》。三、分子式與分子量 凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。分子量按最新國際原子量表計算，最終數(shù)值書寫至小數(shù)點后第二位。四、含量限度 化學(xué)合成藥，或檢測辦法完善可以保證其質(zhì)量的單一提取物應(yīng)寫出其化學(xué)名。為了能正確反映藥品的含量，一般換算成干燥品的含量，并按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”分別寫成“按干燥品計算”或“按無水物計算”。含量限度一般應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準(zhǔn)確至03.1%，%時，可不寫出上限。五、性狀 應(yīng)分別描述藥品的外觀色澤、臭味、結(jié)晶形狀，和一般的穩(wěn)定情況及物理常數(shù)。臭，是指藥品本身所固有的，不包括因混有不應(yīng)有的殘留有機溶劑而帶入異臭，具有特有味覺的藥品，必須加以記述，如酸、辣、等，但毒藥、劇藥、麻醉藥可不作“味”的記述。溶解度 是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度，在其溶劑選擇上，應(yīng)盡量采用與藥品溶解特性密切相關(guān)、與精制、質(zhì)量測定、制劑處方與工藝有關(guān)的溶劑，一般采用藥典凡例中分等級的方式（極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶），品種應(yīng)簡化，并避免使用昂貴或不常用的溶劑，在酸或堿性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或堿性溶液要明確注明名稱和濃度（不要用稀酸或稀堿）可列表：表1 溶解度測定結(jié)果 溶劑 稱量 溶劑體積 溶質(zhì)與溶劑比 溶解情況 結(jié)論 水 1: 完全溶解 極易溶解 乙醇 5ml 1:5 完全溶解 易溶 丙酮 160ml 1:160 完全溶解 微溶異丙酮 1mg 10ml 1:10000 不完全溶解 幾乎不溶性狀項下記述的外觀、臭、味,是一種感觀規(guī)定,正文品種中僅作一般性描述,沒有確切的法定檢驗方法。USP自20版起，已將“性狀”和“溶解度”自正文品種中刪去，而匯總列于全書后部的參考表中，并說明它們不是純度的標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，不作為法定標(biāo)準(zhǔn)。對于藥品的溶解度，尤其是在出現(xiàn)明顯異常的情況時，應(yīng)進(jìn)一步研究以發(fā)現(xiàn)問題（如有機堿的鹽，因在成鹽工藝中加入酸量不足，而影響在水中的溶解度）；溶解度在一定程度上反映藥品的純度，這與BP和USP的“不作法定要求”有所不同，并明確“遇有對在特定溶劑中的溶解性能需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項下另作具體規(guī)定，如甲醇溶液的澄清度（奮乃靜）。液體藥品要測定沸程、相對密度、粘度、折光率等。物理常數(shù)的測定結(jié)果，不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純雜程度，因而數(shù)值范圍規(guī)定必須明確并切合實際，不要用“約”字。物理常數(shù)測定必須用精制品，測定方法應(yīng)按中國藥典附錄進(jìn)行測定，在操作中另有特殊要求應(yīng)注明經(jīng)過按規(guī)定方法的檢定，并注明儀器型號，各常數(shù)至少應(yīng)測定三次。根據(jù)熔點、熔距，可鑒別、檢查該藥品的純雜程度熔點范圍一般為3℃— 4℃，個別品種可放寬至6℃；熔距不可過