【正文】 ? 新版 GMP的要求 ? 第一百五十五條 ? 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度因素。 ?回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。 歐盟對回收物料的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是： ?通過驗(yàn)證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定 處理程序 。 ? 但中國 GMP對貨源變更驗(yàn)證往往不很重視。 ?這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。但要求在實(shí)驗(yàn)室條件下，評估關(guān)鍵工藝參數(shù)。 PQ包括以下內(nèi)容： 實(shí)際的產(chǎn)品和在 OQ中確立的運(yùn)行參數(shù)和程序 確認(rèn)在 OQ中確立的工藝過程與實(shí)際能力 產(chǎn)品的可接受性 工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性 歐盟和中國 對工藝驗(yàn)證要求的差異 從驗(yàn)證的分類來看： ?歐盟對工藝驗(yàn)證執(zhí)行回顧性驗(yàn)證（收集批號(hào)至少20批）或是同步驗(yàn)證（收集批號(hào)至少 3批）沒有特別的要求。范圍研究控制圖。 ? 工藝過程運(yùn)行程序：物料處理要求。 ? IQ需要考慮： ? 設(shè)備的設(shè)計(jì)特性如材質(zhì)、易清潔等 ? 安裝條件如功能、介質(zhì)等 ? 校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔計(jì)劃、安全特性 ? 供應(yīng)商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案 ? 環(huán)境條件如溫度、濕度。 ? 應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計(jì)的數(shù)據(jù)來建立 PQ 的生產(chǎn)條件。 人員管理 工藝驗(yàn)證 物料控制 良好工藝性能 驗(yàn)證 工藝性能 質(zhì)量控制體系 驗(yàn)證狀態(tài)的確認(rèn) 驗(yàn)證狀態(tài)的持續(xù)保持 工藝性能的優(yōu)化與革新 技術(shù)轉(zhuǎn)移 已上市產(chǎn)品生產(chǎn) 偏差、變更與控制 風(fēng)險(xiǎn)控制 PAT 質(zhì)量回顧、審核 技術(shù)進(jìn)步 新產(chǎn)品上市生產(chǎn) 風(fēng)險(xiǎn)評估 法規(guī)要求 偏差、變更與控制 質(zhì)量改進(jìn) ? 工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品開發(fā) 工藝開發(fā) 定義產(chǎn)品 設(shè)計(jì)工藝 商業(yè)化 放大 開發(fā)工藝 優(yōu)化工藝 開 發(fā) 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗(yàn)證 概述 工藝驗(yàn)證的階段 第一階段 第二階段 第三階段 工藝設(shè)計(jì)：在 該階段，基于 從開發(fā)和放大 試驗(yàn)活動(dòng)中 得到的知識(shí) 確定工業(yè)化 生產(chǎn)工藝 工藝確認(rèn)：在 這一階段，對 已經(jīng)設(shè)計(jì)的工 藝進(jìn)行確認(rèn)， 證明其能夠進(jìn) 行重復(fù)性的商 業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核實(shí)： 工藝的受控狀態(tài) 在日常工作中得 到持續(xù)的保證 概述 工藝驗(yàn)證活動(dòng)不同階段的關(guān)聯(lián)性 第一階段 第三階段 第二階段 技術(shù)轉(zhuǎn)移 工藝確認(rèn) 再驗(yàn)證與 變更驗(yàn)證 工藝設(shè)計(jì) 驗(yàn)證的一般步驟 工藝驗(yàn)證要求 檢查可用資源 檢查設(shè)備確認(rèn)和校驗(yàn) 準(zhǔn)備驗(yàn)證方案 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案 預(yù)先選定批執(zhí)行驗(yàn)證 評估數(shù)據(jù)、偏差報(bào)告 準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告 驗(yàn)證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗(yàn)證 修改驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案 否 否 是 驗(yàn)證報(bào)告 是 驗(yàn)證示例 小容量注射液驗(yàn)證報(bào)告 工藝確認(rèn)與再驗(yàn)證 ? 確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn) 工藝確認(rèn)階段的要素 ? 、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn) ? 公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案和整體方案的一部分。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能被用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略 應(yīng)運(yùn)用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域 一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的 工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會(huì)，且知識(shí)能持續(xù)拓展。這種知識(shí)是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝 驗(yàn)證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。一、工藝驗(yàn)證 二、清潔驗(yàn)證 三、分析方法驗(yàn)證 主要內(nèi)容 ? 驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性 ? 工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證 ? 技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 ? 變更與驗(yàn)證 驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性 ? 基于科學(xué)的判斷 中試放大 中試 工藝優(yōu)化 小試放大 小試 工藝篩選 商業(yè)批生產(chǎn) 處方篩選 藥品工藝研究的基本流程 實(shí)驗(yàn)室研究 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗(yàn)證 可靠性 工藝驗(yàn)證是風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵 廠房及設(shè)備驗(yàn)證 公用系統(tǒng)驗(yàn)證 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證 生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間評估 不期望事件 原因 /風(fēng)險(xiǎn)失敗 嚴(yán)重性 檢測度 發(fā)生率 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 風(fēng)險(xiǎn)接受 改進(jìn)措施 產(chǎn)品不穩(wěn)定 工藝未經(jīng)驗(yàn)證 高 低 高 高 不可接受 立即實(shí)施工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷 高 中 高 高 不可接受 變更生產(chǎn)工藝實(shí)施驗(yàn)證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定 高 中 高 高 不可接受 對生產(chǎn)條件進(jìn)行定期驗(yàn)證 藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素 藥物研發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 產(chǎn)品終止 藥物開發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能 和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。 技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識(shí)在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā) 轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。 生產(chǎn)活動(dòng)的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改 進(jìn)。 產(chǎn)品終止活動(dòng)的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用 開發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 生產(chǎn)終止 整個(gè)開發(fā)過程所做的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略 工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能為工藝性能和為成