【正文】 中均應(yīng)加以控制。 在臨床研究期間，以多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品為研究對(duì)象，繼續(xù)積累合成過程中所使用有機(jī)溶劑殘留量檢測數(shù)據(jù)。進(jìn)一步完善修訂臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果多批產(chǎn)品充分表明有機(jī)溶劑已無殘留，其殘留量檢查可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 制劑工藝也會(huì)使用有機(jī)溶劑，如包衣過程，透皮貼劑，脂質(zhì)體的制備等也應(yīng)控制殘留溶劑。 （5）應(yīng)注意對(duì)照品溶液的配制，必須采用稱重—稀釋法，而不能用微量注射器吸取若干微升溶劑后，直接制備，殘留溶劑通常屬于微量或痕量分析，可作為限度試驗(yàn)。所選擇的溶劑應(yīng)能同時(shí)溶解樣品和待檢殘留溶劑，且不干撓待檢殘留溶劑的測定并且有相對(duì)的穩(wěn)定性。（三）滲透壓摩爾濃度測定法 溶液通過半透膜，由低濃度溶液向高濃度溶液擴(kuò)散的現(xiàn)象稱為滲透，阻止?jié)B透所需施加的壓力，稱為滲透壓。 1．制備注射劑（主要是靜脈輸液）、眼用液體制劑（主要是滴眼液、眼內(nèi)注射液，洗眼液）等藥物制劑時(shí)，必須考慮其滲透壓。 2．測定滲透壓，通常以每千克溶劑中溶質(zhì)的毫滲透壓摩爾濃度（mos mol/kg）表示；也有以毫滲透壓摩爾濃度比表示，%（g/ml）氯化鈉溶液的毫滲透壓摩爾濃度的比率稱為毫滲透壓摩爾濃度比。 3．滲透壓摩爾濃度測定的操作方法，可按照中國藥典二部附錄及中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范中“滲透壓摩爾濃度測定法”。 4．注射劑、滴眼劑等制劑處方中的氯化鈉，葡萄糖，其作用若主要調(diào)節(jié)制劑的滲透壓，則可通過滲透壓摩爾濃度的測定，取代氯化鈉葡萄糖的定量測定。 5．靜脈輸液及眼用液體制劑，一般應(yīng)調(diào)節(jié)等滲，其毫滲透壓摩爾濃度一般應(yīng)為260320mos mol/kg，或滲透壓比一般應(yīng)為0．9—1．1。（美國藥典29版為285310mos mol/kg）。中國藥典2005年版二部收載的硫酸卡那霉素滴眼液，已控制了滲透壓。 硫酸卡那霉素滴眼液 滲透壓 毫滲透壓摩爾濃度應(yīng)為260320mos mol/kg（附錄IXG） 6．主要用作血容量擴(kuò)充劑和高滲透利尿脫水劑的靜脈輸液為高滲透壓輸液，應(yīng)在使用說明書上和標(biāo)簽上注明溶液的毫滲透壓摩爾濃度。（四）溶出度測定法一、定義 溶出度系指藥物從片劑，膠囊劑或顆粒劑等固體制劑，在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。 溶出度是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法是控制藥物制劑質(zhì)量體外檢測方法，是研究固體制劑以及半固體制劑所含主藥的晶型、粒度，處方組成，輔料品種和性質(zhì)，生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的新方法。 溶出度試驗(yàn)是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，以溶解為理論并用數(shù)學(xué)分析手段處理出數(shù)據(jù)的一種科學(xué)方法，是控制藥物的物理均勻性的一個(gè)簡易可行的方法，大大有助于對(duì)現(xiàn)代制劑的客觀評(píng)價(jià)和提高制劑質(zhì)量，并逐步取代了常用的崩解時(shí)限的檢查。 溶出速率系指在單位時(shí)間內(nèi)，在一定的固液界面一定的溫度與一定組成的溶出介質(zhì)的條件下，從固體制劑中溶出有效成分的溶出量。 溶出度測定法是將固體藥物制劑（一般取6粒）分別置于溶出儀的轉(zhuǎn)籃（或溶出杯），在37℃（177?！妫┖銣叵拢谝?guī)定轉(zhuǎn)速和溶出介質(zhì)中依法操作，在規(guī)定的時(shí)間取樣并測定其溶出量。二、指導(dǎo)原則 1．重點(diǎn)用于難溶性藥物的品種，一般指在水中微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。用于片劑、膠囊劑、分散片、顆粒劑等。 2．用于固體制劑處方或工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的品種，以及治療劑量與中毒劑量相接近的口服固體制劑（可包括易溶性藥物），對(duì)安全系數(shù)小的制劑應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第一點(diǎn)不應(yīng)溶出過多）。 3．用于避孕、急救的品種。 4．檢測方法 轉(zhuǎn)籃法 槳法 小杯法 流室法 轉(zhuǎn)籃法是各國藥典收載的第一個(gè)溶出度試驗(yàn)方法，一般轉(zhuǎn)速采用100rpm；采用轉(zhuǎn)籃法，對(duì)被測藥物制劑來說具有固定位置以保證固/液界面的恒定，其缺點(diǎn)在于溶出液通過轉(zhuǎn)籃時(shí)，藥物制劑固/液界面的流率不能保持恒定，且藥物制劑中的膠體物或片劑碎片會(huì)在網(wǎng)眼上累積而產(chǎn)生阻塞現(xiàn)象，從而減少溶出液通過轉(zhuǎn)籃的流動(dòng)。 槳法轉(zhuǎn)速一般采用50rpm，為了避免腐蝕并防止一些金屬離子進(jìn)入溶出液，一般用多氟烴作為保護(hù)層，只要槳板與溶出杯規(guī)格精確度達(dá)到要求并適當(dāng)控制轉(zhuǎn)速時(shí)，就能使溶出液保持層流狀態(tài)，雖然槳法盡管可以得到較好的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，但它不能把藥物制劑固定在一個(gè)適當(dāng)?shù)奈恢蒙?，特別是對(duì)于那些比重小的藥物制劑。 小杯法用于主藥量小的品種，轉(zhuǎn)速一般采用25100 rpm，穩(wěn)速誤差不超過每分種177。1轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)為100250ml。 流室法主要是模擬人體的循環(huán)狀態(tài)而設(shè)計(jì)的，流室法是把制劑置于流動(dòng)池中，將泵出的溶液通過該室，泵每小時(shí)能夠抽引240ml960ml的溶出介質(zhì)，標(biāo)準(zhǔn)流速為4ml/分，8ml/分，16ml/分，本法對(duì)溶解度小，而劑量大的藥物特別是其飽和度超過溶出介質(zhì)體積（900ml）20%時(shí)，此法顯然較為優(yōu)越，目前，美國藥典、英國藥典均已收載作為法定方法。 中國藥典2005年版收載三種測定方法，第一法為轉(zhuǎn)籃法，第二法為槳法、第三法為小杯法。 小杯法主要用于在轉(zhuǎn)籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用靈敏度較高的分析方法，仍難以進(jìn)行溶出量測定的小劑量固體藥物。 轉(zhuǎn)籃法和槳法的選擇，一般可參照下列原則： （1）對(duì)于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法。 （2）對(duì)于崩解型藥物，在進(jìn)行轉(zhuǎn)籃法的整個(gè)試驗(yàn)過程中，確保轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔的通透性尤為重要，對(duì)于處方中輔料或主藥影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，宜采用槳法，制劑中若含有膠性物質(zhì)，一般不宜采用轉(zhuǎn)籃法。 （3）制劑中含有難于溶解，擴(kuò)散的成份，宜采用槳法。 （4）對(duì)飄浮于液面的制劑，如果輔料不堵塞網(wǎng)孔，應(yīng)選用轉(zhuǎn)籃法，否則可選用槳法，并使用沉降籃；并在正文中加以規(guī)定，但在小杯法時(shí)不能使用沉降籃。 5．轉(zhuǎn)速的選擇 一般轉(zhuǎn)籃法以不超過100轉(zhuǎn)/分為宜 槳法以不超過75轉(zhuǎn)/分為宜 小杯法以不超過50轉(zhuǎn)/分為宜D. 溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)的量應(yīng)超過使藥物飽和的介質(zhì)所需要的量，至少為藥物飽和時(shí)用量的5 — 10倍，這樣便能接近溶出的最佳條件；固體制劑中藥物的溶出在一定程度上取決于溶出介質(zhì)的性質(zhì)，如pH值、粘度、表面張力等；一般來說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制其pH值在規(guī)定值的177。；溶出介質(zhì)應(yīng)盡量采用水，（pH 3 – 8），但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質(zhì)中，但由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，在溶出介質(zhì)中需要加入其他有機(jī)溶劑如乙醇、異丙醇或加分散助劑如吐溫 80，十二烷基磺酸鈉（%以下）應(yīng)有文獻(xiàn)根據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度作參考。E. 由于溶出介質(zhì)中溶解的氣體，在37℃時(shí)會(huì)形成小氣泡聚集在固體制劑或顆粒表面，會(huì)使它們浮起或阻止其與介質(zhì)接觸，從而影響藥物的溶出，一般可用煮沸5 — 10分鐘來除氣，各國藥典規(guī)定溶出介質(zhì)的溫度37177?！?，℃。 F. 轉(zhuǎn)藍(lán)法轉(zhuǎn)速以100γpm為主，漿法以50γpm為主，不管選用哪一種方法，均采用低速攪拌為宜。溶出量一般為45分鐘70%，在溶出度研究中，首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)溶出度測定儀進(jìn)行校正；USP/NF使用校準(zhǔn)片有二種，一種為不崩解型的水楊酸片，另一種是可崩解型的以乳糖為輔加劑的潑尼松片；一般來說，我國是采用“中國藥品生物制品檢定所”提供的水楊酸校準(zhǔn)片對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后進(jìn)行溶出度測定方法的方法學(xué)研究，如溶出介質(zhì)、儀器裝置、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間等篩選，待以上條件確定后，按中國藥典2000年版附錄的“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證”的要求，對(duì)在該測定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率、精密度等進(jìn)行考察，膠囊劑應(yīng)考察空心膠囊殼吸收度的干擾。溶出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應(yīng)為限度的177。20%；如果規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限至上限的177。20%。溶出度測定中溶出量計(jì)算，一般盡量與含量測定方法一致，但有的為微生物測定法太復(fù)雜，需要重新篩選，可采用快速簡便化學(xué)顯色法，應(yīng)在申報(bào)資料中詳細(xì)記述。通過上述研究，擬定溶出度方法，并應(yīng)進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn)，即要求用同一批號(hào)樣品，作一次試驗(yàn)（6杯6片）記錄在規(guī)定時(shí)間間隔的溶出量數(shù)據(jù)列表作圖，繪制時(shí)間t — 累積溶出量的溶出曲線，以考察同批產(chǎn)品的溶出度的均一性，應(yīng)注意在選擇不同時(shí)間的溶出量測定時(shí)，應(yīng)盡量選擇能真實(shí)反映溶出曲線形狀的時(shí)間點(diǎn)，即溶出曲線拐點(diǎn)前后幾點(diǎn)，同時(shí)溶出量限度考察，應(yīng)至少達(dá)到標(biāo)示量的90%以上。對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，要求每個(gè)時(shí)間點(diǎn)即片與片溶出量之間的RSD應(yīng)控制在5%以下為宜。還應(yīng)另取2批產(chǎn)品進(jìn)行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)，應(yīng)提供測定數(shù)據(jù)和溶出曲線（見表、圖），并應(yīng)與國外制劑或?qū)φ罩苿┑娜艹龆冗M(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。鑒上所述，在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，不論主藥是否易溶于水或是分散片，在工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)工藝，主藥易溶于水的品種，如制劑工藝不改變?nèi)芙庑阅?，其溶出度可暫不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。A片（批號(hào)990904）磷酸鹽緩沖液（pH ）的溶出均一性數(shù)據(jù) 取樣 2 4 6 10 15 20 30 40 溶出度 時(shí)間 （%）（分） 片數(shù) 1 2 3 4 5 6 X （%） RSD（%） ￣6050403020100溶出度( )%1101000908070605040302010??????????????????????????????????????????????????????????????????????????時(shí)間(分)A片(批號(hào)990904) 磷酸鹽緩沖液(pH ）的溶出均一性????片6片1片2片3片4片5不同批號(hào)A片磷酸鹽緩沖液（pH )的溶出重現(xiàn)性 取樣時(shí)間 2 4 6 10 15 20 30 40 (分)溶出度 (平均值)批號(hào)990904 990905 990906 芬蘭BeZaLip 6050403020100溶出度( )%1101000908070605040302010時(shí)間(分)不同批號(hào)A片磷酸鹽緩沖液(pH ）的溶出重現(xiàn)性????????????????????????????????????????????BeZaIip990904990905990906 總之，在制訂溶出度檢查的方法時(shí)，應(yīng)根據(jù)處方、制備工藝進(jìn)行選擇，目的是建立一個(gè)科學(xué)的溶出度評(píng)價(jià)方法，既保證溶出度結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠，又對(duì)質(zhì)量不同的制劑具有較好的區(qū)分能力。 （五）含量測定 含量測定 目的是得到供試品中子分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。 1．為全面考察藥品質(zhì)量，一般地每一測試項(xiàng)目可選用不同的分析方法，為使測試結(jié)果準(zhǔn)確、可靠、必須對(duì)采用的分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證。 方法學(xué)驗(yàn)證的目的是判斷采用的分析方法是否科學(xué)、合理，是否能有效控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。 含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證主要包括以下內(nèi)容。（1）線性系指在設(shè)計(jì)的測定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與供試品被子分析物的濃度（量）直接呈正比關(guān)系的程度。是定量測定的基礎(chǔ)，應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試線性關(guān)系?？捎靡毁A備液、經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進(jìn)行測定至少制備5份供試樣品，以測得的響應(yīng)信號(hào)作為物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性。再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)字轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)