【正文】 工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證化學藥品的質(zhì)量研究和 質(zhì)量檢驗記錄的技術要求江蘇省藥品檢驗所 周幗雄 藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥，化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品，放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。 由于藥品是防病治病保護人民健康的特殊商品。因此藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進行系統(tǒng)深入的研究，制訂出科學、合理、可行的質(zhì)量標準，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。一、藥品的質(zhì)量研究 藥品的質(zhì)量研究是質(zhì)量標準制定的基礎，質(zhì)量研究的內(nèi)容應盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》以及《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則》等的常規(guī)要求；又要有針對性，要結合所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映藥品的特性和質(zhì)量情況。 同時應與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）進行必要的質(zhì)量對比研究，重點是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。 質(zhì)量研究的內(nèi)容 主要包括藥品性狀、鑒別、檢查，含量測定等幾個方面，由于研究內(nèi)容很多，在這里，主要對以下內(nèi)容進行探討。原料藥物在化學結構或組份確證后，應對其理化性質(zhì)、純度、含量（效價）測定進行研究，在此基礎上制定能保證藥品安全有效、科學合理的質(zhì)量標準。一、名稱 包括中文名、漢語拼音名和英文名。 中、英文名稱參見國家藥典委員會編篡的《中國藥品通用名稱》。二、有機藥物的結構式 按照世界衛(wèi)生組織（WHO）擬訂的“藥品化學結構式書寫指南”繪制。三、分子式與分子量 凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應列出分子式。分子式中的元素符號按國際上的慣例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應按元素符號的英文字母順序依次排在其后，原子數(shù)寫在該元素符號的右下側。分子量按最新國際原子量表計算，最終數(shù)值書寫至小數(shù)點后第二位?；旌衔锘蚪M分不定者，一般不列分子式與分子量。四、含量限度 化學合成藥，或檢測辦法完善可以保證其質(zhì)量的單一提取物應寫出其化學名。 含量限度是指按規(guī)定的測定方法測得本品應含“有效物質(zhì)”的限度。為了能正確反映藥品的含量，一般換算成干燥品的含量，并按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”分別寫成“按干燥品計算”或“按無水物計算”。含量限度，除用“效價測定”的抗生素或生化藥品采用效價單位表示外，其他用“含量測定”的藥品均以含有效物質(zhì)的百分數(shù)表示。含量限度一般應規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應準確至03.1%，%時，可不寫出上限。含量限度的百分數(shù)均系指重量百分數(shù)，不必寫上“（g／g）”，但對液體或氣體藥品，其含量百分數(shù)之后應加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更為明確。五、性狀 應分別描述藥品的外觀色澤、臭味、結晶形狀，和一般的穩(wěn)定情況及物理常數(shù)。對于外觀的描述，氣或液體一般用“無色”，固體藥物用“白色”或“類白色”，盡量避免用特殊的形容詞如琥珀色等，有色藥物應根據(jù)應有的色澤加以描述。臭，是指藥品本身所固有的，不包括因混有不應有的殘留有機溶劑而帶入異臭，具有特有味覺的藥品，必須加以記述，如酸、辣、等，但毒藥、劇藥、麻醉藥可不作“味”的記述。凡有引濕、風化、遇光變質(zhì)等與貯藏條件有關的性質(zhì)均應擇要記述。溶解度 是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度，在其溶劑選擇上，應盡量采用與藥品溶解特性密切相關、與精制、質(zhì)量測定、制劑處方與工藝有關的溶劑，一般采用藥典凡例中分等級的方式（極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶），品種應簡化，并避免使用昂貴或不常用的溶劑，在酸或堿性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或堿性溶液要明確注明名稱和濃度（不要用稀酸或稀堿）可列表：表1 溶解度測定結果 溶劑 稱量 溶劑體積 溶質(zhì)與溶劑比 溶解情況 結論 水 1: 完全溶解 極易溶解 乙醇 5ml 1:5 完全溶解 易溶 丙酮 160ml 1:160 完全溶解 微溶異丙酮 1mg 10ml 1:10000 不完全溶解 幾乎不溶性狀項下記述的外觀、臭、味,是一種感觀規(guī)定,正文品種中僅作一般性描述,沒有確切的法定檢驗方法。USP和在“Geneial Notices”中雖均列有“氣味的檢查方法”，但明確指出氣味僅是說明性的，不構成法定標準的組成部分。USP自20版起，已將“性狀”和“溶解度”自正文品種中刪去，而匯總列于全書后部的參考表中，并說明它們不是純度的標準和檢查方法，不作為法定標準。我國考慮到藥品的外觀性狀與其質(zhì)量間有一定關聯(lián)，可對藥品的質(zhì)量作出初步評價，故在中國藥典的正文中仍予以保留，但在凡例中明確“遇有對藥品的晶型、細度或溶液的顏色需作嚴格控制時，應在檢查項下另作具體規(guī)定。對于藥品的溶解度，尤其是在出現(xiàn)明顯異常的情況時，應進一步研究以發(fā)現(xiàn)問題（如有機堿的鹽，因在成鹽工藝中加入酸量不足，而影響在水中的溶解度）；溶解度在一定程度上反映藥品的純度，這與BP和USP的“不作法定要求”有所不同，并明確“遇有對在特定溶劑中的溶解性能需作嚴格控制時，應在檢查項下另作具體規(guī)定，如甲醇溶液的澄清度（奮乃靜）。物理常數(shù)（相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羥值、碘值、吸收系數(shù)）是檢定藥品質(zhì)量的重要指標，應根據(jù)該藥品特性或檢定的需要，選載有關的物理常數(shù)，一般固體藥品需測定熔點、吸收系數(shù)、晶型等。液體藥品要測定沸程、相對密度、粘度、折光率等。具有手性中心的藥品如系天然物提取的單體或合成拆分得單一旋光物，應測定比旋度并證明其光學純度，如屬油脂類藥品，除相對密度、折光、熔點等外，還要測定其酸值、碘值、羥值、皂化值等。物理常數(shù)的測定結果，不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純雜程度，因而數(shù)值范圍規(guī)定必須明確并切合實際，不要用“約”字。制訂理化常數(shù)范圍則是以臨床用藥品（3 5批）測得的數(shù)據(jù)為依據(jù)而制訂，研究時盡量查閱國內(nèi)外的現(xiàn)行版藥典及文獻資料或國外對照藥品的實測值進行比較。物理常數(shù)測定必須用精制品，測定方法應按中國藥典附錄進行測定，在操作中另有特殊要求應注明經(jīng)過按規(guī)定方法的檢定，并注明儀器型號，各常數(shù)至少應測定三次。⑴ 熔點已知結構的化學原料藥，熔點是重要的物理常數(shù)之一。根據(jù)熔點、熔距，可鑒別、檢查該藥品的純雜程度熔點范圍一般為3℃— 4℃，個別品種可放寬至6℃；熔距不可過寬，一般不超過2℃。測定熔點的藥品，應是在熔點以下遇熱時的晶型不轉化，其初熔點和終熔點易于判斷的品種；對于熔點在200℃以上并同時分解的品種，一般可不訂入質(zhì)量標準中；對于熔點難以判斷或熔融同時分解的藥品，以及一、二類新藥的熔點，應用DSC或TG熱分析予以輔佐；對熔融同時分解的藥品，要記錄熔融時的現(xiàn)象，如變色、產(chǎn)生氣泡等，通常當供試品在毛細管中開始局部液化，出現(xiàn)液滴或開始產(chǎn)生氣泡時的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時作為全熔溫度時的溫度，作為熔融分解溫度；對某些藥品無法分辨初熔與全熔現(xiàn)象時，可以記錄其發(fā)生突變（氣泡很快上竄，色澤明顯變深），有時固相消失不明顯，則以供試品分解并開始膨脹時的溫度作為全熔溫度。熔點數(shù)值的精度一般1℃，℃。⑵ 吸收系數(shù)（E　 ） 化合物對光的選擇性吸收波長及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，將其列入性狀項下，不僅可考查藥品的質(zhì)量，并可作為其制劑含量或溶出度測定中選用E 　值的依據(jù)。因此，凡制劑的含量測定采用E 計算的紫外—可見分光光度法，而其原料藥的含量測定因根據(jù)精密度的要求而采用其他方法（中和法、非水法）的品種，均應在原料藥的性狀項下增訂“吸收系數(shù)”。用于測定吸收系數(shù)的供試品應為精制品，應同時測定2份，應盡可能采用其制劑的含量測定中的條件，使原料藥的含量標準能與其制劑相適應。所用溶劑，除應滿足該物質(zhì)光學特性的需要外，還應考慮“易得、價廉、低毒”的原則，避免使用甲醇等低沸點、易揮發(fā)的溶劑；對于極性化合物，水是一種廉價的溶劑，也可考慮用01mol/me氫氧化鈉溶液或緩沖液等，供試品溶液與制備要強調(diào)定量稀釋；我國創(chuàng)制的或只有文獻記載，國內(nèi)外藥典未收載的藥品的吸收系數(shù)測定，應按照《中國藥品標準操作規(guī)范》的方法，應至少用五臺不同型號的儀器測定，測定的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學處理，其平均值確定為該品種的吸收系數(shù)，其限度范圍一般為平均值的177。3%，E 較小時，也可放寬至177。5%，一般采用三位有效數(shù)。測定結果可列表，見表3。測定注意事項A. 測定的供試品應為精制品，水分應另取樣測定，扣除干燥失重，并應同時測定2份。B. 參照中國藥典附錄分光光度法項下的儀器校正的檢定方法，對所用的五臺不同型號的分光光度計進行全面檢定，所用的容量儀器及天平應經(jīng)過檢定。C. 測定所用的溶劑，其吸收度應符合規(guī)定。吸收池應于臨用時配對。D. 稱取供試品時，其稱量準確度應按中國藥典規(guī)定要求，供試品溶液應配制成高低二個濃度， – ， – ，同臺儀器測定的2份結果，對平均值的偏差應不超過177。%，否則應重新測定，應注明測定時的溫度，并考察溶液的穩(wěn)定性。吸收系數(shù)（E ）測定溶液濃度 濃溶液 稀溶液（ug/ml） A吸收度測定值 E A E A E A E A E儀器型號島津UV265 556 558 556 554上分751型 560 563 558 555PEλ6 558 559 559 561北京通用PU1901 553 554 554 560北分WFZ800D2 552 555 556 561 E 平均值=555 n=20 RSD=% ⑶ 旋光度或比旋度此項是反映手性化合物及其純度的主要指標，并可用于制劑的含量測定，凡具有光學異構體的藥品在性狀項下的物理常數(shù)中應作比旋度規(guī)定，測定時應注明溫度、濃度、溶劑對比旋度的影響，操作中如有特殊要求應注明，中國藥典一般規(guī)定20℃.，176。⑷ 凝點系指一種物質(zhì)由液體凝結為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度，藥品的純度變更，凝點也隨之改變，必要時應規(guī)定其凝點。⑸ 相對密度一般用于液體藥品，其數(shù)值的有效數(shù)應不小于三位，并按藥典附錄進行測定。⑹ 折光率對于液體藥品，尤其是植物精油，可利用折光率數(shù)值區(qū)別不同的油類，測定時應按藥典規(guī)定溫度（或各該藥品項下規(guī)定的溫度），限度范圍數(shù)值的精度應至小數(shù)點第三位。⑺ 粘度系指流體對流動的阻抗能力，用平氏粘度計測定，應記錄測定溫度，毛細管內(nèi)徑，一般控制流出時間約100秒，記錄并計算測得值，單位mm2/s，用旋轉粘度計測定，應記錄儀器型號、測定溫度、轉子號、轉速，記錄并計算測得值，單位PaS所用粘度計均應經(jīng)計量部門檢定，并取得該支（臺）粘度計的常數(shù)K（或K’），在研究資料中寫明。⑻ 碘值、酸值、皂值、羥值等 應取精制品進行測定，測定方法和操作中的注意事項參照中國藥典現(xiàn)行版和《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》，如實驗操作與藥典方法不同之處，要詳細列出檢驗方法并說明理由，所訂限度則根據(jù)測定結果而定。⑼ 餾程主要檢查該藥品純雜程度，不同于“沸點”，因此對相應品種應規(guī)定范圍，數(shù)值精度一般1℃℃。在藥品性狀（包括以上各項物理常數(shù)）研究中，應查閱國外現(xiàn)行版藥典及其他參考文獻的數(shù)值作比較。測定結果可列表。表2 藥品性狀項下測定數(shù)據(jù) 批號項目 010212 010213 010214 010215外觀 白色結晶 白色結晶 類白色結 白色結晶 性粉末 性粉末 性粉末 性粉