【正文】 的擦拭溶 劑 、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗 過(guò) 程中未溶解的，已 “ 干 結(jié) ” 在 設(shè)備 表面或溶解度很小的物 質(zhì) 擦拭下來(lái)。（ 1） 取 樣 方法的確 認(rèn) 方法分 為 棉 簽 直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰 劑 取 樣 。淋洗液取 樣 方法的 驗(yàn)證 ：取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) 分 別 按照微生物 檢驗(yàn)樣 品和化學(xué) 檢驗(yàn)樣 品的取 樣規(guī) 程收集清 潔 程序最后一步淋洗即將 結(jié) 束 時(shí) 的水 樣 。下 圖為 棉 簽 插 試 取 樣 方法：第一步 第二步l通常淋洗法限度 檢查 不需做回收率 驗(yàn)證 ；定量 檢查應(yīng) 做回收率 驗(yàn)證 ，可以利用淋洗溶 劑 沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常 應(yīng) 不低于 95%。? 棉簽取樣過(guò)程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出 (萃取 )過(guò)程的全面考察。棉簽取樣方法的驗(yàn)證 1? 取樣過(guò)程需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性。的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。制定清潔規(guī)程 3? 清潔規(guī)程的要點(diǎn) 清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）? 4驗(yàn)證的先決條件? 參照設(shè)備說(shuō)明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。選定清潔方法? 手工清洗– 由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗? 自動(dòng)清洗– 由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能? 半自動(dòng)清洗– 以上兩種方式相結(jié)合的清洗過(guò)程? 制定 SOP是否 變更管理 日常監(jiān)控驗(yàn)證報(bào)告合格 取樣?方案執(zhí)行?方法開發(fā)?培訓(xùn) 驗(yàn)證方案?選定參照物?確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn) ?設(shè)備?制訂?清潔 方案準(zhǔn)備階段 開發(fā)階段 主題內(nèi)容? 由來(lái)、重點(diǎn)、范圍? 清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段– 開發(fā)– 方案準(zhǔn)備– 方案實(shí)施– 監(jiān)控及再驗(yàn)證階段? 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)? 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容? 清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施? 監(jiān)控和再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段1. 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2. 制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）3. 實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論4. 監(jiān)控及再驗(yàn)證 ? 一般的擦拭操作： 20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作 20次縱向擦拭。直接表面取樣 續(xù)? 擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會(huì)掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無(wú)反應(yīng)活性）。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。? 對(duì)可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式， … 。 另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。? 目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗?。清潔?yàn)證的必要性? 符合 GMP要求? 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)? 保證用藥安全? 延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命? 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的含義? 定義? 從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過(guò)程：– 活性成分及其降解產(chǎn)物– 輔料– 清潔劑– 微生物– 潤(rùn)滑劑– 設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生的微粒等目 注： 如多粉塵埃操作清潔驗(yàn)證目的? 為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？? 應(yīng)驗(yàn)證– 設(shè)備使用至清潔的時(shí)間，– 已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，– 通過(guò)驗(yàn)證，確定清潔的頻率和清潔方法。determined.? 歐盟 GMP附錄 15? 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。shouldandCleaningbereusecleaningwellcleaninguseintervalsparts.tobeConsiderationbeneedthesurfacesproductproceduresonly范 10% 。? 青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率約在 %經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過(guò)敏。? 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在 2小時(shí)前幼兒注射過(guò)青霉素鈉。? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 來(lái)? 1988年有一個(gè)制劑 消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場(chǎng)召回。手工清潔 ofPlace）在線清潔? COP（ Clean（ Clean20230805DHWX設(shè)備的清潔驗(yàn)證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考? 藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查– 解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件– 剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道– 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念? 研發(fā) 注冊(cè) 監(jiān)管一體化? 以工藝為先導(dǎo) …? 美國(guó)科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗(yàn)證的缺陷? CIPInOutPlace）離線清潔? Manual目前的清潔方法？清潔驗(yàn)證內(nèi)容? 引言、背景? 清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證? 詳細(xì)的清潔步驟? 批準(zhǔn)的清潔劑? 設(shè)備清潔的可接受范圍? 目檢? 直接表面取樣? 設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略 /分析方法學(xué)? 設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域? 人員培訓(xùn)? 早期處方研究中的設(shè)備清潔策略? 臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清潔策略? 商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略? 結(jié)論由 ? 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來(lái)貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。點(diǎn)? 從歷史上看， FDA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。 至 由 IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白 E抗體）所致的全身性超過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為 % 。? 頭孢類過(guò)敏概率明顯低于青霉素（僅為其 25％） 圍? Normallycleaningforcontactofequipmenttovalidated.shouldgivennoncontactThebetweenandasasandshouldvalidated.intervalsmethodsbe不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮 （注）。? 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污染和交叉污染。檢? 目檢是設(shè)備清潔的一種快速評(píng)估方式，用肉眼來(lái)檢查工藝設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。? 目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。 … 企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)的目檢要求 (如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說(shuō)明。直接表面取樣 需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。? 就清潔確認(rèn)和清潔驗(yàn)證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點(diǎn)（即滾壓或壓片設(shè)備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應(yīng)當(dāng)擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。? 一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測(cè)試。方案實(shí)施階段監(jiān)控及