【正文】 品清洗后產品清洗 驗證 的 維護 變 更控制 ?引入新 產 品或取消 現(xiàn) 有 產 品 (可能影響矩 陣 )；?設備 、生 產 工 藝 或清洗 規(guī) 程的 變 更；?潔凈 /污 染 設備 保留 時間 的 變 更；?清洗 劑 的 變 更；?產 品 處 方的 變 更；清洗 驗證 的 維護l 在清洗 驗證 完成之后，清洗 規(guī) 程需要遵循 變 更控制的流程及 進 行日常的 監(jiān) 控。l 關于 產 品、 設備 及 規(guī) 程的任何 變 更必 須 遵循 變 更控制流程對變 更 對驗證 狀 態(tài) 的影響 進 行 評 估。l評 估清洗 驗證 是否持 續(xù) 地符合企 業(yè) 及法 規(guī) 的 標 準（某些更新的要求）l對 清洗 驗證 的回 顧進 行 書 面 記錄 以確 認 清洗操作仍然處 于 驗證 的狀 態(tài)l清洗 驗證 回 顧 的 頻 率由各個企 業(yè) 自主決定（一般的回顧頻 率 為 最多 1年 )清潔驗證文件檢查要點（ 1）? 實施清潔驗證條件– 清潔程序已被批準– 清潔驗證草案已完成– 執(zhí)行清潔驗證的設備已驗證– 清潔驗證所用的化學方法已驗證– 清潔驗證所用的微生物方法已驗證或確認清潔驗證驗證檢查要點（ 2）? 分組原則– 設備分組187。 針對某一產品做清潔驗證時，設計及功能相近的設備可以適當分組187。 需要制定分組原則? 產品分組– 對于任一設備，列出與其接觸的的藥品清單清潔驗證文件檢查要點（ 3）? 驗證產品的選擇– 確定基于相同清潔驗證程序對于的產品組中最難清潔的產品作為驗證產品– 評價基準：187。 劑型187。 產品本身187。 工藝過程因素187。 設備因素清潔驗證文件檢查要點（ 4）? 次數– 對于最差情況產品須進行 3次成功的驗證– 如果出現(xiàn)一個產品組中有二個或多個最差條件情況產品，一般需要每個最差情況產品至少做 2次成功的驗證– 當引入產品、增加新設備、設備發(fā)生重大變更或產品批量發(fā)生改變時，需根據評估結果重新進行 13次驗證。清潔驗證文件檢查要點（ 5）? 取樣– 取樣要求的相關文件復核187。 取樣人員資質187。 取樣器具187。 沖洗溶劑、187。 取樣方法187。 取樣量187。 樣品容器187。 取樣過程防護187。 樣品標示– 取樣日志清潔驗證文件檢查要點（ 6）? 取樣點的選擇– 取樣點的代表性187。 設備結構187。 經驗187。 擦拭試驗187。 供應商提供的信息187。 歷史數據187。 研發(fā)數據187。 取樣點一般多于 2點? 取樣點的標注– 圖示– 文字– 注明材質清潔驗證文件檢查要點（ 6）? 取樣過程– 目檢187。 在 TOC檢測前進行目檢– TOC取樣187。 執(zhí)行最后一步，取 TOC，確定水溶性有機物質及清洗劑的殘留水平。187。 同時取空白水樣– 微生物取樣187。 避免可能的風險控制清潔驗證文件檢查要點（ 7）? 化學取樣– 直接取樣187。 棉簽取樣– 間接取樣187。 沖洗溶劑取樣187。 沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留187。 沖洗溶劑按 1ml/cm2– 驗證草案中是否有相關藥物活性成分檢測 SOP編號與驗證報告編號清潔驗證文件檢查要點（ 8）? 取樣順序 取樣在該設備連續(xù)生產 192小時并帶料放置 72小時后進行，由固體包裝值班長通知驗證協(xié)調員設備停機時間?生產停止 ?帶料放置 72小時 ?清洗（ TIG洗滌劑）? (TOC沖洗水取樣 ) ? 沖洗并烘干 ? ( 目檢并取微生物棉簽樣 ) ? (取化學棉簽樣 ) ?沖洗并烘干 ?設備放置72小時 ? ( 目檢并取微生物棉簽樣 ) ?沖洗并烘干 ?開始生產 ?使用該模具再次生產的產品將在本次化學和微生物檢驗結果合格后釋放清潔驗證文件檢查要點（ 9）? 可接受限度– 微生物檢測限度187。 固體制劑，可以評估微生物取樣的必要性187。 微生物檢測標準可以依據生產環(huán)境、微生物在產品中生長繁殖的潛在性和對產品的危害程度進行評價187。 通常的標準（ 棉簽取樣或 Rodac）? 非無菌固體制劑 ≤100CFU /25 cm2? 外用和液體制劑 ≤ 25 CFU/25cm2187。 微生物結果超標，需進行 ID鑒別，不得有不可少菌屬清潔驗證文件檢查要點（ 10）? 可接受限度– 目檢限度187。 與產品接觸的表面無可見殘留物187。 設備必須干燥187。 如設備有冷凝水，需對冷凝水進行微生物檢測– 總有機碳限度187?！?0ppm清潔驗證文件檢查要點（ 11）? 可接受標準– 棉簽取樣可接受限度187。 有活性成分是，應分別設定限度187。 限度的設定需考慮產品、潛在的殘留可能進入使用同一設備生產的產品中，產品的殘留將在產品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量L2:最大可允許進入后續(xù)產品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經殘留回收率187。 生產設備的的清潔過程能力? 最難清潔區(qū)域? 設備清潔能力的歷史狀況? 分析方法的檢查限度（理論上應大于檢測限度的 1 log）? 應低于目檢限度187。 通常標準為 100ug/100cm2,如果 L3》 100ug/100cm2時，采用 100ug/100cm2作為可接受標準清潔驗證文件檢查要求（ 12）? 可接受標準– 沖洗水取樣標準187。 同標簽一樣進行計算187。L3=L2*(SS/SES)*SR/VSS沖洗溶劑所沖洗的面積V沖洗溶劑體積– 10ug/ml清潔驗證文件檢查要點（ 13）? HPLC未知峰調查– 采用 HPLC分析時，如有未知峰時，需進行調查– 必要時應進行鑒別– 調查時需考慮的因素187。 產品劑型187。 醫(yī)療用途187。 安全性187。 取樣位置的特殊性187。 取樣方法的特殊性187。 分析方法的特殊性187。 使用相同設備生產的其他產品情況187。 出現(xiàn)的次數及位置清潔驗證文件檢查要點（ 14）? 設備的放置時間和連續(xù)使用時間– 設備使用使用后到開始清潔的最長放置時間– 設備清洗后到開始使用的最長放置時間– 考察項目：187。 微生物指標187。 產品外觀187。 降解產物清潔驗證文件檢查要點（ 15）? 出現(xiàn)驗證偏差的處理– 制定必要的措施– 根據出現(xiàn)驗證結果超標情況，對整個驗證過程，包括清潔程序、執(zhí)行情況、取樣方法、未知峰來源的追溯與排查等方面進行調查，并制定方案– 對驗證結果超標產生的風險進行分析。– 重新驗證的發(fā)起– 調查過程及結論的記錄清潔驗證文件檢查要點（ 15）? 變更控制與再驗證– 增加新產品– 清潔程序發(fā)生顯著變化（改變清洗劑、清洗劑濃度、操作參數、配方、清洗步驟等），驗證 3次– 增加的新的生產設備或清潔設備– 改變可接受標準– 其它任何可能影響清潔驗證過程有效性的變更，如設備的發(fā)生重大改變、產品批量改變等等清潔驗證文件檢查要點（ 16）? 周期性再驗證– 周期187。CIP最長 5年進行一次評估，已確定是否在驗證187。 手工清洗最長 3年進行一次評估，以確認是否再驗證– 評估的方法187。 變更的歷史情況187。 歷史數據和控制數據187。 法律法規(guī)要求常 見 缺陷? 未清潔設備的保留時間沒有驗證，且實際設備清潔后的保留時間大于驗證時的保留時間。? 在清潔驗證中未評估所用清潔劑的殘留。? 用戶手工清潔的設備沒有清潔 SOP。? 在線清潔的 SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時間。? 清洗規(guī)程中描述使用 70L的 統(tǒng)但是驗證時驗證的是使用 80L的 個系統(tǒng)。? 某產品使用的灌裝機的清洗規(guī)程無效，清潔后仍然可見殘留和異物顆粒。l在清 潔驗證 研究和 設備 的 IQ/OQ中， 對噴 淋球覆蓋的情況沒有 進 行 驗證 。l用于清 潔 的分析方法沒有 進 行 驗證 。l棉 簽 插 試 方法沒有 進 行 驗證 。l棉 簽 插 試 中取 樣 點的 選擇 沒有代表性。常見缺陷Questions?演講完畢，謝謝觀看！