【正文】 的擦拭溶 劑 、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗 過 程中未溶解的，已 “ 干 結 ” 在 設備 表面或溶解度很小的物 質 擦拭下來。（ 1） 取 樣 方法的確 認 方法分 為 棉 簽 直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰 劑 取 樣 。淋洗液取 樣 方法的 驗證 ：取 樣 方法和取 樣 點的確 認 分 別 按照微生物 檢驗樣 品和化學 檢驗樣 品的取 樣規(guī) 程收集清 潔 程序最后一步淋洗即將 結 束 時 的水 樣 。下 圖為 棉 簽 插 試 取 樣 方法：第一步 第二步l通常淋洗法限度 檢查 不需做回收率 驗證 ；定量 檢查應 做回收率 驗證 ，可以利用淋洗溶 劑 沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常 應 不低于 95%。? 棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉移到取樣棉簽、樣品溶出 (萃取 )過程的全面考察。棉簽取樣方法的驗證 1? 取樣過程需經過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。制定清潔規(guī)程 3? 清潔規(guī)程的要點 清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）? 4驗證的先決條件? 參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，以期每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。選定清潔方法? 手工清洗– 由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗? 自動清洗– 由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功能? 半自動清洗– 以上兩種方式相結合的清洗過程? 制定 SOP是否 變更管理 日常監(jiān)控驗證報告合格 取樣?方案執(zhí)行?方法開發(fā)?培訓 驗證方案?選定參照物?確定待檢測物與合格標準 ?設備?制訂?清潔 方案準備階段 開發(fā)階段 主題內容? 由來、重點、范圍? 清潔驗證的四個階段– 開發(fā)– 方案準備– 方案實施– 監(jiān)控及再驗證階段? 清潔合格標準? 清潔驗證方案應有的內容? 清潔驗證方案的制訂和實施? 監(jiān)控和再驗證清潔驗證的四個階段1. 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2. 制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標準、取樣方法和檢驗方法）3. 實施驗證，獲取數(shù)據，評價并得出結論4. 監(jiān)控及再驗證 ? 一般的擦拭操作： 20次橫向擦拭，然后翻轉一下，再作 20次縱向擦拭。直接表面取樣 續(xù)? 擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質、無反應活性）。特別需要注意的是，所研究的產品在擦拭溶劑中應是可溶的。? 對可拆卸的設備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當取樣方式， … 。 另外，目檢合格可作為不接觸產品的設備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設備清潔確認的可接受標準。? 目檢需要在設備干燥的條件下進行，檢查應有適當?shù)挠涗?。清潔驗證的必要性? 符合 GMP要求? 降低藥物交叉污染及微生物污染的風險? 保證用藥安全? 延長系統(tǒng)或設備的使用壽命? 提高企業(yè)經濟效益清潔的含義? 定義? 從設備表面去除可見及不可見物質的過程：– 活性成分及其降解產物– 輔料– 清潔劑– 微生物– 潤滑劑– 設備運行過程中產生的微粒等目 注： 如多粉塵埃操作清潔驗證目的? 為什么要進行清潔驗證？? 應驗證– 設備使用至清潔的時間，– 已清潔設備可保留的時間，– 通過驗證，確定清潔的頻率和清潔方法。determined.? 歐盟 GMP附錄 15? 通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。shouldandCleaningbereusecleaningwellcleaninguseintervalsparts.tobeConsiderationbeneedthesurfacesproductproceduresonly范 10% 。? 青霉素過敏反應的發(fā)生率約在 %經醫(yī)生診斷為青霉素過敏。? 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在 2小時前幼兒注射過青霉素鈉。? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產廠，結果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 來? 1988年有一個制劑 消膽胺樹酯，因原料藥受農用殺蟲劑降解物污染從市場召回。手工清潔 ofPlace）在線清潔? COP（ Clean（ Clean20230805DHWX設備的清潔驗證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考? 藥品注冊批準前檢查– 解讀成功注冊的法規(guī)文件– 剖析注冊批準的成功之道– 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念? 研發(fā) 注冊 監(jiān)管一體化? 以工藝為先導 …? 美國科學監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗證的缺陷? CIPInOutPlace）離線清潔? Manual目前的清潔方法？清潔驗證內容? 引言、背景? 清潔策略：清潔確認與清潔驗證? 詳細的清潔步驟? 批準的清潔劑? 設備清潔的可接受范圍? 目檢? 直接表面取樣? 設備清潔相關的分析策略 /分析方法學? 設備儲存區(qū)域? 人員培訓? 早期處方研究中的設備清潔策略? 臨床試驗后期研究中的設備清潔策略? 商業(yè)化生產的設備清潔策略? 結論由 ? 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產的回收溶劑。點? 從歷史上看， FDA關注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。 至 由 IgE（親細胞免疫球蛋白 E抗體）所致的全身性超過敏反應發(fā)生率為 % 。? 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其 25％） 圍? Normallycleaningforcontactofequipmenttovalidated.shouldgivennoncontactThebetweenandasasandshouldvalidated.intervalsmethodsbe不接觸產品部分也應考慮 （注）。? 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產過程中受到污染和交叉污染。檢? 目檢是設備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設備內部是否確仍有可見的殘留物。? 目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設備投入使用之前完成。 … 企業(yè)的規(guī)程中，應有詳細的目檢要求 (如目檢位置，適當?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。直接表面取樣 需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。? 就清潔確認和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點（即滾壓或壓片設備區(qū)域容易累積產品）；產品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應當擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。? 一般情況下，在設備完全干燥并經目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。將擦拭棒浸泡在適當?shù)娜軇┲斜４?，以便測試。方案實施階段監(jiān)控及