設(shè)備清潔驗(yàn)證-海南_(吳軍老師)(已改無錯字)
2023-03-08 14:03:56 本頁面
【正文】 他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算大中B小劑量中等劑量最大劑量 大中ABetaloc降血壓 Aspirin退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算殘留生物學(xué)活性限度 MTDD的 % 圖解Betaloc降壓 Aspirin退熱 備注有關(guān)參數(shù)每日使用 24片每片 50mg最低日治療劑量為2片每日使用 14片每片 日最大使用劑量x4片 =2g最低日治療劑量的1/1000，指 A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許 B的殘存量2片50mg2片 %=100mg1/1000=4片x4片 =2g=2023mgA應(yīng)控制 B的殘留：2g中不得超過即 5%50ppm說明： 1.Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。2.Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為 2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn) Betaloc的降壓作用。計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得50ppmAspirin批量為 100kg時(shí)， Betaloc總量：100kg247。2023mg=5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為 5m2,5g247。5m2=5000mg247。50000cm2=5mg/50cm2=這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)如設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標(biāo)準(zhǔn)注：一般的表面樣均是 25cm2簡便計(jì)算方法 1：? L1人體最大可允許的殘留量方法 1： L1=NOEL活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法 2： 日治療劑量（ TD）乘以安全因子（ SF）L1=TD*SF外用產(chǎn)品 ： SF=1/10—1/100口服產(chǎn)品： SF=1/100—1/1000新的化學(xué)物質(zhì) /無菌產(chǎn)品： SF=1/1000—1/10000簡便計(jì)算方法 2：? L2最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量L2=L1*（ LDR）=BSLDR=BS（產(chǎn)品組中批量） /HDD（最大日服用劑量）的最小值 簡便計(jì)算方法 3：? L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量SS取樣面積，一般區(qū) 100cm2SES產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設(shè)備鏈的內(nèi)表面積SR取樣效率 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng) 60%, 在計(jì)算時(shí)可接受限度取樣效率采用 50%L3=L2*（ SS/SES） *SR簡便計(jì)算方法 4：棉簽取樣可接受限度 L3（ L1*（ LDR）） *SS*SR=SES清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back? 實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度– 表面樣： ≤50CFU/棉簽– 水樣： ≤25CFU/ml（最終淋洗水）? 無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照 USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法：① 設(shè)備清潔 SOP② 清潔程序（二個可能寫在一起）③ 取樣方法④ 分析方法清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容⑤ 確定殘留參照物⑥ 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） ⑦ 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號、數(shù)量等）⑧ 驗(yàn)證結(jié)果及綜合評估⑨ 監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容backv 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定v 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性v 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗(yàn)證方案 取樣方法取樣方法v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）制定驗(yàn)證方案 常見取樣法藥簽擦拭取樣示意圖v 檢驗(yàn)方法對于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度v 選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法v 檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證252。 合適的取樣方法252。 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法制定驗(yàn)證方案 檢驗(yàn)取樣方法驗(yàn)證通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于 50％。制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法驗(yàn)證專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50％至 150％；代表精密度的 RSD≤10％制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法216。 HPLC或類似 靈敏方法 ：計(jì)算每 ml淋 洗 水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量216。 紫外分析法： 如 以 淋 洗水為空白作對照標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析 ≤abs波長范圍： 210～ 360nm.制定驗(yàn)證方案v設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。v清潔驗(yàn)證需作 3批。驗(yàn)證的實(shí)施 基本要求驗(yàn)證的實(shí)施 多種產(chǎn)品如何清潔? 前一品種最小日劑量（殘留的影響）? 后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）? 后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）? 最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素：back千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例產(chǎn) 品名稱活性成分活性成分含量最小日 劑 量MTD最大日 劑 量MDD 批量A a 3% 2mg 10mg 100kgB b 6% 5mg 20mg 50kgC c 8% 50mg 150mg 250kg千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例A B CA N/A 300mg 267mgB 1500mg N/A 667mgC 15000mg 7500mg N/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積產(chǎn) 品名稱 公用面 積A+B 200,000cm2B+C 100,000cm2C+A 80,000cm2千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例按擦拭面積為 100cm2，計(jì)算每個棉簽的殘留限度A B CA 目視潔凈 150ug/100cm2 330ug/100cm2B 500ug/cm2 目視潔凈 667ug/100cm2C 1250ug/100cm2 500ug/100cm2 目視潔凈清洗前產(chǎn)
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