【正文】 l棉 簽 插 試 中取 樣 點的 選擇 沒有代表性。? 某產(chǎn)品使用的灌裝機的清洗規(guī)程無效，清潔后仍然可見殘留和異物顆粒。? 在清潔驗證中未評估所用清潔劑的殘留。 手工清洗最長 3年進行一次評估，以確認是否再驗證– 評估的方法187。 降解產(chǎn)物清潔驗證文件檢查要點（ 15）? 出現(xiàn)驗證偏差的處理– 制定必要的措施– 根據(jù)出現(xiàn)驗證結(jié)果超標(biāo)情況，對整個驗證過程，包括清潔程序、執(zhí)行情況、取樣方法、未知峰來源的追溯與排查等方面進行調(diào)查，并制定方案– 對驗證結(jié)果超標(biāo)產(chǎn)生的風(fēng)險進行分析。 使用相同設(shè)備生產(chǎn)的其他產(chǎn)品情況187。 安全性187。ml清潔驗證文件檢查要點（ 13）? HPLC未知峰調(diào)查– SS作為可接受標(biāo)準(zhǔn)清潔驗證文件檢查要求（ 12）? 可接受標(biāo)準(zhǔn)– 沖洗水取樣標(biāo)準(zhǔn)187。cm2時，采用 100cm2,如果 L3 通常標(biāo)準(zhǔn)為 100 有活性成分是，應(yīng)分別設(shè)定限度187。 設(shè)備必須干燥187。 通常的標(biāo)準(zhǔn)（ 沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留187。 同時取空白水樣– 微生物取樣187。 取樣點一般多于 2點? 取樣點的標(biāo)注– 圖示– 文字– 注明材質(zhì)清潔驗證文件檢查要點（ 6）? 取樣過程– 目檢187。 擦拭試驗187。 取樣過程防護187。 沖洗溶劑、187。 設(shè)備因素清潔驗證文件檢查要點（ 4）? 次數(shù)– 對于最差情況產(chǎn)品須進行 3次成功的驗證– 如果出現(xiàn)一個產(chǎn)品組中有二個或多個最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個最差情況產(chǎn)品至少做 2次成功的驗證– 當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時，需根據(jù)評估結(jié)果重新進行 13次驗證。 需要制定分組原則? 產(chǎn)品分組– 對于任一設(shè)備，列出與其接觸的的藥品清單清潔驗證文件檢查要點（ 3）? 驗證產(chǎn)品的選擇– 確定基于相同清潔驗證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗證產(chǎn)品– 評價基準(zhǔn)：187。變 更控制 ?引入新 產(chǎn) 品或取消 現(xiàn) 有 產(chǎn) 品 (可能影響矩 陣 )；?設(shè)備 、生 產(chǎn) 工 藝 或清洗 規(guī) 程的 變 更；?潔凈 /污 染 設(shè)備 保留 時間 的 變 更；?清洗 劑 的 變 更；?產(chǎn) 品 處 方的 變 更；清洗 驗證 的 維護l 在清洗 驗證 完成之后，清洗 規(guī) 程需要遵循 變 更控制的流程及 進 行日常的 監(jiān) 控。? 前一品種最小日劑量（殘留的影響）? 后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）? 后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險）? 最大共享面積（殘留風(fēng)險）有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素：back千分之一殘留限度的 計 算 舉 例產(chǎn) 品名稱活性成分活性成分含量最小日 劑 量MTD最大日 劑 量MDD 批量A a 3% 2mg 10mg 100kgB b 6% 5mg 20mg 50kgC c 8% 50mg 150mg 250kg千分之一殘留限度的 計 算 舉 例A B CA N/A 300mg 267mgB 1500mg N/A 667mgC 15000mg 7500mg N/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品千分之一殘留限度的 計 算 舉 例產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積產(chǎn) 品名稱 公用面 積A+B 200,000cm2B+C 100,000cm2C+A 80,000cm2千分之一殘留限度的 計 算 舉 例v清潔驗證需作 3批。波長范圍： 210～ 360nm.制定驗證方案v設(shè)備清潔驗證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗并證明設(shè)備按規(guī)定的 ⑦ 取樣要求（取樣點位置、編號、數(shù)量等）⑧ 驗證結(jié)果及綜合評估⑨ 監(jiān)控及再驗證清潔驗證方案的內(nèi)容backv 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定v 必要時可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性v 取樣方法應(yīng)是實用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗證方案 取樣方法取樣方法v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機）制定驗證方案 常見取樣法藥簽擦拭取樣示意圖v 檢驗方法對于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度v 選擇實驗室最常使用的檢驗方法v 檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證252。SES清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back? 實施驗證時，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度– 表面樣： ≤50CFU/棉簽– 水樣： ≤25CFU/ml驗證結(jié)果應(yīng) 60%, 在計算時可接受限度取樣效率采用 50%SS取樣棉簽中所允許的最大殘留量新的化學(xué)物質(zhì) /無菌產(chǎn)品： SF=1/1000—1/10000簡便計算方法 2：? L2： SF=1/10—1/100TD*SF1247。247。計算控制指標(biāo)計算得50Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。A應(yīng)控制 B的殘留：2g中不得超過=4片2片 %=100mgx倍他樂克? 酒石酸美托洛爾片? 降壓 、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物? 包裝： 50mg本文將用示例進行討論。特殊品種有特殊要求，但 FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。dosage=~v檢測方法的靈敏度（ 10000)1.noanolepticnormalasbiologicalasanalyticalorrepresentativesbeenSome– 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn) verifiable清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 2? “FDA不打算為清潔驗證設(shè)定一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。bethemanufacturer39。logicallimitsrationaleindustries.andusedintotoisprocessdeterminingspecificationsintendVALIDATIONq科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)?些部位不容易清潔。手工清洗：機械摩擦，效果較好?除 產(chǎn) 品 D外其他均沒有已知的清洗 問題 。參照物 輔料組成藥品一般由活性成份 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）制定驗證方案 2v （ 6） 樣 品溶液 穩(wěn) 定性 通常 樣 品室溫或 5℃ 冰箱冷藏放置 2472小 時 ， 測 定 結(jié) 果應(yīng) 不低于初始 值 的 90%。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查 只需做 檢測 限 實驗 。 范 圍 系指能達到一定精密度、準(zhǔn)確度和 線 性， 測試 方法適用的高低限 濃 度或量的區(qū) 間 。（ 2）精密度 精密度系指在 規(guī) 定的條件下，從同一個均勻 樣 品中， 經(jīng)多次取 樣測 定所得 結(jié) 果之 間 的接近程度。 如果 進 行微生物取 樣 ，取 樣計 劃 應(yīng) 包括微生物的可能最差區(qū)域，例如： 較難 靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。l 設(shè)備 清 潔 干燥后，在 該設(shè)備 內(nèi) 進 行模 擬 物料 處 理，然后取一部份 進 行 測試 。l 淋洗水 樣 品的缺點是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶 劑 不能在 設(shè)備 表面形成湍流 進 而有效溶解殘留物 時 ，或者殘留物不溶于水或“ 干 結(jié) ” 在 設(shè)備 表面 時 ，淋洗水就 難 以反映真 實