【正文】 DH20230805WX設(shè)備的清潔驗證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考? 藥品注冊批準(zhǔn)前檢查– 解讀成功注冊的法規(guī)文件– 剖析注冊批準(zhǔn)的成功之道– 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念? 研發(fā) 注冊 監(jiān)管一體化? 以工藝為先導(dǎo) …? 美國科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗證的缺陷? CIP（ CleanInPlace）在線清潔? COP（ CleanOutofPlace）離線清潔? Manual手工清潔 目前的清潔方法？清潔驗證內(nèi)容? 引言、背景? 清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗證? 詳細(xì)的清潔步驟? 批準(zhǔn)的清潔劑? 設(shè)備清潔的可接受范圍? 目檢? 直接表面取樣? 設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略 /分析方法學(xué)? 設(shè)備儲存區(qū)域? 人員培訓(xùn)? 早期處方研究中的設(shè)備清潔策略? 臨床試驗后期研究中的設(shè)備清潔策略? 商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略? 結(jié)論由 來? 1988年有一個制劑 消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場召回。? 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 點? 從歷史上看， FDA關(guān)注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。? 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在 2小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。 ? 青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在 % 至 10% 。由 IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白 E抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為 % 。 ? 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其 25％） 范 圍? Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventononcontactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.? 歐盟 GMP附錄 15? 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮 （注）。應(yīng)驗證– 設(shè)備使用至清潔的時間，– 已清潔設(shè)備可保留的時間，– 通過驗證，確定清潔的頻率和清潔方法。? 注： 如多粉塵埃操作清潔驗證目的? 為什么要進(jìn)行清潔驗證？? 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。清潔驗證的必要性? 符合 GMP要求? 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險? 保證用藥安全? 延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命? 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的含義? 定義? 從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：– 活性成分及其降解產(chǎn)物– 輔料– 清潔劑– 微生物– 潤滑劑– 設(shè)備運行過程中產(chǎn)生的微粒等目 檢? 目檢是設(shè)備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。? 目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗洝? 目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。 … 企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)的目檢要求 (如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。 直接表面取樣 ? 對可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式， … 。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。? 就清潔確認(rèn)和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點（即滾壓或壓片設(shè)備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應(yīng)當(dāng)擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。直接表面取樣 續(xù)? 擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無反應(yīng)活性）。? 一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。? 一般的擦拭操作： 20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作 20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測試。主題內(nèi)容? 由來、重點、范圍? 清潔驗證的四個階段– 開發(fā)– 方案準(zhǔn)備– 方案實施– 監(jiān)控及再驗證階段? 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)? 清潔驗證方案應(yīng)有的內(nèi)容? 清潔驗證方案的制訂和實施? 監(jiān)控和再驗證清潔驗證的四個階段1. 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2. 制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗方法）3. 實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結(jié)論4. 監(jiān)控及再驗證 開發(fā)階段 方案準(zhǔn)備階段 方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔 SOP?制訂?培訓(xùn)設(shè)備?取樣點選擇 ?表面積計算 確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn) ?選定參照物?清潔劑的殘留驗證方案?制訂?培訓(xùn) 化驗方法?方法開發(fā)?驗證方案執(zhí)行?清潔?取樣?化驗合格 ？驗證報告原因分析日常監(jiān)控再驗證變更管理 否 是否 是 是 選定清潔方法? 手工清洗– 由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗? 自動清洗– 由自動控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能? 半自動清洗– 以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程? 制定 SOP驗證的先決條件? 參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，以期每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程 1制定清潔規(guī)程 2? 清潔規(guī)程的要點? 拆卸方法? 預(yù)洗 /檢查要求? 清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）? 淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時間） 制定清潔規(guī)程 3? 清潔規(guī)程的要點 ? 裝配：按說明書、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數(shù)? 檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢? 貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。?取 樣 方法 驗證?檢驗 方法 驗證清 潔驗證 分析方法 驗證 1棉簽取樣方法的驗證 1? 取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于 70％，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于 20％。? 棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出 (萃取 )過程的全面考察。 棉 簽 取 樣 方法的 驗證 2：