【正文】 DD的 10片 /盒? 成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次 ，一日 14片? Betaloc二個(gè)品種示例討論? Aspirin/Bamyl1/1000只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 8對(duì)千分之一的誤解? 有人認(rèn)為， 1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在 1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn)dailyMinimum清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 7v 以最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)v MTDDppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)4μg/cm2的水平。1據(jù)報(bào)導(dǎo)， 檢查的方便性及可行性。ppm）v可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來(lái)確定的；v清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 63.生物活性的限度，治療劑量的 1/1000(1/1000分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限度 10visibleaslevelsandtherapeuticthe1/1000suchactivity10suchdetectionincludeinliteratureinindustrymentionedhavelimits清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 4清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 3? 換言之– 企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。? 那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬(wàn)別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。andpractical,andmaterialsofsthebasedbeestablishedresidueforsTheformfinishedbulkthroughoutproductsequipmentvariationtheduedoFDAimpracticalItiscleaningwhetherfororacceptancetonot清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 1 back? FDAOFINSPECTIONSGUIDE方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）制定驗(yàn)證方案 4? 最難清潔的部位：– 死角– 清潔劑不易接觸到的部位– 壓力小、流速很低的部位– 容易吸附殘留物的部位? 注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位制定驗(yàn)證方案 5v一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有清洗的方法確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)最難清洗物選擇方法：最難清洗值（ DTC）? 強(qiáng)制項(xiàng)目：– API的水溶性– 劑型– 濃度– 清潔經(jīng)驗(yàn)– 生產(chǎn)工藝? 可選標(biāo)準(zhǔn)– 設(shè)備使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時(shí)間– 連續(xù)生產(chǎn)制定驗(yàn)證方案 3v?除 產(chǎn) 品 D外，其他 產(chǎn) 品均沒有 顏 色及氣味的 問(wèn)題 。最 難 清洗物 選擇? 毒性? 在清洗溶 劑 中的溶解度? 已知 難 于清洗，如 對(duì)設(shè)備 表面材 質(zhì) 有一定附著力 ? 包含色料、芳香 劑 或 矯 味 劑 的 產(chǎn) 品 ? 設(shè)備 的生 產(chǎn) 量（生 產(chǎn)頻 率高的 產(chǎn) 品相 應(yīng) 的清洗 頻 率也高）? 清洗 過(guò) 程中如果使用清洗 劑 ， 則 其殘留物也 應(yīng)視為標(biāo)記 物最 難 清洗物 選擇 示例產(chǎn) 品名稱 毒性 溶解性已知的清洗問(wèn)題顏 色香味與味道 產(chǎn) 量A 10ug/cm3 易溶 無(wú) 無(wú) 10%B 40ug/cm3 溶解 無(wú) 無(wú) 20%C 50ug/cm3 溶解 無(wú) 無(wú) 50%D 50ug/cm3 微溶 有 有 20%最 難 清洗物 選擇 示例?從活性成分的毒性來(lái) 講 ， A的毒性最大，其他依次為 B, C, D.?從溶解性方面來(lái) 講 ， D產(chǎn) 品屬于微溶。多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成 =限度 檢查 和定量 檢查時(shí) 所需 驗(yàn)證 的參數(shù)：限度 檢查 法 定量 檢查 法專 屬性 √ √精密度 X √線 性 /范 圍 X √回收率 √ √檢測(cè) 限和定量限 檢測(cè) 限 驗(yàn)證 * 定量限 驗(yàn)證 *樣 品溶液的 穩(wěn) 定性 √ √系 統(tǒng) 適 應(yīng) 性 √ (一份 標(biāo) 準(zhǔn)品 ) √ (兩份 標(biāo) 準(zhǔn)品 )檢查方法參數(shù)制定驗(yàn)證方案 1? 驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)? 選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）? 最難清潔部位和最難取樣部位? 殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法? 分析方法的 驗(yàn)證（ 7）系 統(tǒng) 適用性 定量 檢查測(cè) 定 時(shí) ， 應(yīng) 制 備 2份 對(duì) 照品， 對(duì) 照品一致性 檢查應(yīng)為 不超 過(guò) 5%； 對(duì) 照品的 RSD%不 應(yīng) 超 過(guò) 10%。 評(píng) 價(jià)空白溶 劑 、分析系 統(tǒng) 、棉 簽 本身是否有干 擾 ； 通常采用的 驗(yàn)證 方法 為 ： 進(jìn)針 空白溶 劑評(píng) 價(jià)溶 劑 干 擾、 進(jìn)樣 量 為 0評(píng) 價(jià)系 統(tǒng) 干 擾 、 進(jìn)針 棉 簽 浸泡的溶 劑評(píng) 價(jià)棉 簽干 擾 。 通常 檢測(cè) 限是指信噪比 為 3:1時(shí) 被分析物的 濃 度，定量限是指信噪比 為 10:1時(shí) 被分析物的 濃 度。分析方法的 驗(yàn)證（ 4） 檢測(cè) 限和定量限 檢測(cè) 限系指在確定的 試驗(yàn) 條件下， 試樣 中被 測(cè) 物能被 檢測(cè) 出的最小量；定量限系指在確定的 試驗(yàn) 條件下， 試樣 中被測(cè) 物能被準(zhǔn)確 測(cè) 定的最小量，其 測(cè) 定 結(jié) 果 應(yīng) 具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 定量 檢查應(yīng) 至少 測(cè)試 5個(gè) 濃 度范 圍 并且包含清 潔 的最低限和最高限度， 線 性的相關(guān)系數(shù) 應(yīng) 不低于 ； 濃 度范 圍應(yīng) 達(dá)到殘留物限度的 50％～ 150％。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查 通常不需要做精密度 實(shí)驗(yàn)；分析方法的 驗(yàn)證（ 3） 線 性 /范 圍 線 性系指在 設(shè)計(jì) 的范 圍 內(nèi)， 測(cè) 定 結(jié) 果與 試樣 中被 測(cè) 物 濃度呈正比關(guān)系的程度。通常用相 對(duì)標(biāo) 準(zhǔn)偏差 (RSD)來(lái)表示。（ 1）回收率 回收率的分析方法 驗(yàn)證 已在取 樣 方法的 驗(yàn)證 中 詳細(xì) 描述， 不在此 贅 述。微生物和化學(xué)取 樣應(yīng) 在不同區(qū)域 進(jìn) 行， 測(cè)試 方案中 應(yīng) 包括 設(shè)備 及其取 樣 點(diǎn)的描述或 圖 表。 這 些區(qū)域 應(yīng) 在清 潔難 度和殘留水平方面代表著 對(duì) 清 潔規(guī) 程最大程度的挑 戰(zhàn) ，例如料斗的底部、 槳 拌 槳槳葉底部和 閥門 的周 圍 。l法 規(guī) 部 門 強(qiáng) 力不推薦使用此法，原因如下：l 無(wú)人能確保殘留均勻地 遺 留在 設(shè)備 整個(gè)表面；l 較 大 顆 粒的殘留不能均勻地分散到模 擬 物料中。取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) （ 續(xù) ）安慰 劑 取 樣 （ Placebo method）方法也稱模 擬 法取 樣 。l 必 須 由 經(jīng)過(guò) 培 訓(xùn) 的人 員進(jìn) 行取 樣 ，并且必 須 按照批準(zhǔn)的 測(cè)試方案 進(jìn) 行。因此其適用于擦拭取 樣不易接觸到的表面，尤其適用于 設(shè)備 表面平坦、管道多且 長(zhǎng) 的的生 產(chǎn)設(shè)備 。 取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn)l擦拭取 樣 的缺點(diǎn)是很多情況下 須 拆卸 設(shè)備 后方能接觸到取 樣 部位， 對(duì) 取 樣 工具、溶 劑 、取 樣 人 員 的操作等都有一定的要求，總 的來(lái) 說(shuō) 比 較 復(fù) 雜 。通 過(guò)選擇 適當(dāng)