【正文】 作，必須在規(guī)定修訂時間內(nèi)完成。 解決辦法： 進行驗證工作，該什么時候完成驗證必須完成，絕對不得以任何工作繁忙理由拖沓。 。 文件的審核人審核不嚴(yán)格，審核的人對審核對象的驗證需要熟悉。 ，沒有自己經(jīng)過思考，驗證報告中出現(xiàn)許多大的邏輯錯 誤。不能靈活地將現(xiàn)有的驗證資源轉(zhuǎn)化成我們自己的東西。 你的意見呢？ GBUTtem 78 純化水系統(tǒng)的再驗證 是否能夠用回顧性驗證方法進行純化水系統(tǒng)的再驗證？ 是否必須象最初驗證一樣再驗證連續(xù)三個周期？ GBUTtem 79 設(shè)備再驗證 是否能夠用回顧性驗證方法進行設(shè)備的再驗證？ GBUTtem 80 如何確定變更后是否需再驗證及再驗證范圍？ ?案例 1 HVAC系統(tǒng)更換高效過濾器是否需再驗證及再驗證范圍？ ?案例 2 更改生產(chǎn)批量是否需再驗證及再驗證范圍？ ?案例 3 更換固體制劑車間的一臺泡罩包裝機是否需進行工藝再驗證及再驗證范圍？ ?案例 4 接受委托生產(chǎn)一個未生產(chǎn)過的新品種，是否需再驗證及再驗證范圍？ GBUTtem 81 再驗證由誰來進行？ QA還是 …… GBUTtem 82 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗證與再驗證易出現(xiàn)問題 ?根本未進行再驗證或制訂的再驗證周期不合理（如 2年或 3年進行一次）； ?再驗證方案與首次驗證一模一樣； ?同一型號的多臺設(shè)備只做一臺設(shè)備的驗證； ?設(shè)備驗證方案中說性能確認(rèn)在產(chǎn)品工藝驗證同時進行，可工藝驗證方案中無任何體現(xiàn)； ?回顧性驗證結(jié)果未經(jīng)審批； ?原輔料、生產(chǎn)場地、工藝、設(shè)備或批量等變更后未進行再驗證； ?增加了新品種生產(chǎn)，未進行清潔驗證； GBUTtem 83 GMP復(fù)查中發(fā)現(xiàn)驗證與再驗證易出現(xiàn)問題 ?受委托生產(chǎn)未進行工藝驗證與清潔驗證； ?未按制訂的年度驗證計劃進行再驗證卻無任何說明（如因為當(dāng)年未生產(chǎn)或當(dāng)年生產(chǎn)批次不夠等）； ?更換衛(wèi)檢操作人員或更換衛(wèi)檢室后未進行衛(wèi)檢方法學(xué)驗證； ?采用與法定檢驗方法不一樣的方法未進行驗證； ?采用物料管理軟件未進行驗證； ?未根據(jù)新版中國藥典進行微生物限度檢驗方法驗證； ?未根據(jù)新版中國藥典修訂純化水微生物限度檢驗方法。為了符合 GMP要求，并降低該機組負(fù)荷，工程部向 QA提出了變更申請，提議將制粒間回風(fēng)改為全排風(fēng)。 根據(jù)實際生產(chǎn)產(chǎn)品工藝要求制訂。 應(yīng)參照國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制訂。 ——安全性：應(yīng)能保證產(chǎn)品的安全性。 GBUTtem 72 第四節(jié) 驗證標(biāo)準(zhǔn) ?驗證要達到何種程度？ ?驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ?驗證常用工具 提綱 GBUTtem 73 驗證要達到何種程度？ ——現(xiàn)實性：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，以至無法實施。 應(yīng)當(dāng)對回顧審核的結(jié)果進行評估，并有是否需要采取整改和預(yù)防性措施或進行 再驗證 的評估意見。 ?定期的 HVAC再驗證方案舉例 .doc ?定期再驗證方案舉例 GBUTtem 70 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介 產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應(yīng)定期對所有注冊批準(zhǔn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。 ?變更后再驗證方案舉例 .doc GBUTtem 69 再驗證要點 ——周期性再驗證 2021年 12月推出的新版 GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認(rèn)和驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進行再驗證。另外，重大變更時（對質(zhì)量影響可能性較大）也應(yīng)采用前驗證。常用作回顧性驗證數(shù)據(jù)不足時進行的驗證。 GBUTtem 66 再驗證常用方法 ?回顧性驗證 ——最簡單、最常用的方法。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進行再驗證。這些改變包括： 原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變； 工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變； 設(shè)備的改變； 生產(chǎn)品種的改變； 清潔方法的改變； 生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變； 常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。 GBUTtem 64 何時進行再驗證？ b) 發(fā)生變更時的 “改變”性再驗證 。 分為： ?強制性再驗證 ?改變性再驗證 ?定期再驗證 GBUTtem 63 何時進行再驗證？ a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的 強制性再驗證 ，至少包括下述幾種情況： 無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（ WHO的 GMP指南的要求）； 計量器具強制檢定，包括：計量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。 GBUTtem 61 第四節(jié) 再驗證與再驗證要點 ? 再驗證的定義 ? 再驗證分類 ? 何時進行再驗證 ? 再驗證常用方法 ? 再驗證要點 提綱 GBUTtem 62 再驗證定義與分類 再驗證 Revalidation——系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。 GBUTtem 60 計算機驗證要點 ? 計算機系統(tǒng)驗證的主要工作是通過審計、審核和控制過程的正確性，使過程有完整的文件記載，所有的結(jié)果由專人審核和審批，保證系統(tǒng)在安裝和使用前得到控制。 （ 5）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制：生產(chǎn)處方；批生產(chǎn)文件；產(chǎn)品及包裝形式信息；鑒別產(chǎn)品編碼、批號。 （ 2）批次追蹤。 GBUTtem 59 計算機驗證要點 ? 在功能上，應(yīng)符合 GMP的某一屬性。 （ 4）統(tǒng)計分析系統(tǒng)。 （ 2）庫存管理系統(tǒng)。所謂“ GMP相關(guān)指的是”用于控制生產(chǎn)過程，或處理過程與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證相關(guān)的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。 工藝驗證中的“工藝”相當(dāng)于計算機的“輸入”過程和“內(nèi)部處理”過程（軟件）： 工藝中用到的設(shè)備相當(dāng)于計算機的主機、外圍設(shè)備（硬件）以及其相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備； 工藝驗證中的“產(chǎn)品”相當(dāng)于計算機的“輸出”或?qū)α硪辉O(shè)備的控制等。 ——大多在新藥報批前的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)階段使用。 ?如果能用比色法應(yīng)盡量采用。驗證結(jié)果達到上述考核要求即可認(rèn)為清洗符合要求。特殊品種另訂（如砷鹽應(yīng)在２ppm以下）。綜合起來就是０ .００１。這是結(jié)合三個十分之 一因素得出的。化學(xué)檢查： pＨ值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測定方法和檢出限度應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。 ?確定最難清潔的部位和取樣點：凡是死角、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應(yīng)為最難清潔部位。參照物的選定依據(jù)為應(yīng)是最難清潔的物質(zhì)或活性最強的物質(zhì)。 GBUTtem 53 清潔驗證要點 ?設(shè)備清潔驗證的目的： 是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上殘留物（可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物）達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。任何外來因素的變化必須通過驗證試驗，必要時還要進行穩(wěn)定性試驗考察，通過各級審批程序方可變動。 注意： 2021版中國藥典純化水微生物限度檢查方法有變！ GBUTtem 50 GBUTtem 51 設(shè)備驗證要點 設(shè)備驗證對象 ——直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備 (包括重要檢驗儀器 ) 驗證內(nèi)容：預(yù)確認(rèn)（ GMP266條中無）、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)