【文章內(nèi)容簡介】 的病情變化，醫(yī)生避免誘導(dǎo)性提問，在觀察療效的同時，應(yīng)密切注意不良反應(yīng)和非預(yù)期不良反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生（包括癥狀、體征、實驗室檢查）。對試驗研究期間出現(xiàn)的不良事件，應(yīng)將其癥狀、體征、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、治療反應(yīng)等詳盡記錄于格式病案（研究病例），評價其與試驗藥品的因果關(guān)系，簽名并注明日期。試驗期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在24小時內(nèi)或不遲于藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容例）中詳述理由、日期并簽字，為了揭盲程序的公正、客觀、公開，揭盲時最好研究中心負責(zé)人和／或臨床藥理基地負責(zé)人在場，并嚴(yán)格遵守《設(shè)盲試驗的揭盲操作程序（SOP）》。受試者的處理：發(fā)現(xiàn)不良事件，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否中止觀察，出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取措施，保護受試者的安全，所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤隨訪，詳細記錄處理過程及結(jié)果，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定，若理化檢查異常者應(yīng)追蹤隨訪至正常，追蹤隨訪的方式可以根據(jù)不良事件的輕重選擇住院、門診、家訪、電話、通信等多種形式。11．4．3 不良事件的跟蹤、隨訪、記錄和報告所有不良事件均應(yīng)及時采取相應(yīng)的處理措施，并將處理結(jié)果記錄于格式病案（研究病例），并根據(jù)病情的輕重、受試者與家庭遠近和該研究中心的醫(yī)療專長不同，分別采用不同的跟蹤隨訪方式，直至病情緩解或結(jié)果正常。對于嚴(yán)重不良事件還應(yīng)及時向相關(guān)部門匯報，并繼續(xù)跟蹤隨訪尚未緩解的不良事件的受試者。12．倫理原則與倫理委員會12．1 臨床試驗開始前制定試驗方案及其它相關(guān)文件經(jīng)倫理委員會審批 12．2 臨床試驗開始前受試者經(jīng)知情同意過程獲得知情同意書 12．3 臨床試驗過程中出現(xiàn)任何不良事件均可得到有效的處理和隨訪 12．4 保障受試者在試驗研究過程中得到有效的治療，尤其是危重受試者 12．5 隨訪未緩解的不良事件 13．?dāng)?shù)據(jù)管理13．1 研究者數(shù)據(jù)的采集、錄入和報告全部病例均按本方案規(guī)定，認真填寫，受試者就診時由主研醫(yī)生及時書寫格式病案（研究病例），所有項目均需填寫，不得空項和漏項（無記錄的空格劃斜線），住院病人病案號如實填寫。格式病案（研究病例）作為原始記錄，做任何記錄更正時只能劃線，旁注后改正的數(shù)據(jù)，說明理由，并由研究者簽名并注明日期，不得擦涂，覆蓋原始記錄。依布藥（隨訪）時間窗進行各項檢查、采集、錄入和報告受試者信息和數(shù)據(jù)，且原始實驗文件應(yīng)齊全，及時將檢查結(jié)論錄入格式病案（研究病例），并將理化檢查單粘貼在格式病案（研究病例）上。對化驗結(jié)果治療前正常而治療后異常而不能以病情惡化解釋的檢驗項目數(shù)據(jù)，須加以核實、復(fù)檢，復(fù)檢后仍不正常的項目，填寫不良事件表，并隨訪至正常。13．2 監(jiān)查員對數(shù)據(jù)記錄的監(jiān)查 13．3 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入 13．3．1 建立數(shù)據(jù)庫13．3．2 格式病案（研究病例）進一步核查藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容13．3．3 數(shù)據(jù)錄入對數(shù)據(jù)錄人員培訓(xùn)后進行數(shù)據(jù)錄入，采用雙份錄入法，由兩人獨立完成。13．3．4 數(shù)據(jù)的比較與檢查對兩人獨立完成的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)采用SAS核查功能進行每一項目的核對，報告不一致的數(shù)值和信息，然后逐項核對原始調(diào)查表，予以更正，再隨機抽出10份病案與數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行人工比較，以確保為數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與試驗研究結(jié)果相一致。13．4 數(shù)據(jù)的鎖定統(tǒng)計分析前的盲態(tài)審核（Blind Review），除進行上述的數(shù)據(jù)審核外，還要由主要研究者、生物統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者共同進一步討論和確認試驗方案中的主要內(nèi)容和統(tǒng)計分析計劃書，盲態(tài)審核經(jīng)確認后進行鎖定數(shù)據(jù)（Data Locked），統(tǒng)計分析計劃書同時鎖定。13．5 總結(jié)與小結(jié)組長單位完成臨床試驗的資料統(tǒng)計工作，組長單位將各參研單位的資料統(tǒng)計結(jié)果和小結(jié)格式文本交由各參研單位確認并作為撰寫“臨床試驗小結(jié)”的依據(jù)，完成后的小結(jié)報告蓋章后交組長單位1份和申辦單位若干份，組長單位負責(zé)完成“臨床試驗總結(jié)”，蓋章后交申辦單位若干份。13．6 數(shù)據(jù)資料的存檔規(guī)定組長單位在總結(jié)結(jié)束后負責(zé)將原始門診病歷（住院病例觀察表）返還各參研醫(yī)院。“電子病例報告表”由組長單位負責(zé)歸檔，原始門診病例（含住院病例報告表）、知情同意書、受試者服藥記錄卡、臨床試驗用藥使用記錄表由各參研醫(yī)院負責(zé)歸檔，各參研醫(yī)院基地辦公室確認上述資料已經(jīng)歸檔后，在“電子病例報告表”封面上蓋章，并將封面頁交還組長單位。14．統(tǒng)計分析 14．1 統(tǒng)計計劃書組長單位統(tǒng)計室承擔(dān)統(tǒng)計分析任務(wù)，并參與從試驗設(shè)計、實施至分析總結(jié)的全過程，試驗方案完成經(jīng)IEC批準(zhǔn)后由組長單位負責(zé)協(xié)調(diào)建立數(shù)據(jù)庫和制定統(tǒng)計分析計劃書，并與中期會議提交主要研究者、生物統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者討論通過，以確定如下內(nèi)容：分析數(shù)據(jù)集的選擇，資料統(tǒng)計方法等。14．2 開盲方法與人員開盲程序分為兩級，統(tǒng)計分析前即鎖定數(shù)據(jù)（Data Locked）后進行藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容凡是隨機化后至少服用過一次試驗藥物的且至少有一次安全性評價的受試者，均應(yīng)進行安全性評價。14．3．2 符合方案數(shù)據(jù)集的分析采用PP分析即符合方案集分析（Perprotocol Analysis）對能夠按照方案完成規(guī)定所有要求的病例資料進行統(tǒng)計分析，即符合試驗方案（用藥依從性在80～120％之間），試驗期間未服用過禁用藥物，數(shù)據(jù)完整的受試者，該分析方法對違反試驗方案的病例，如依從性差、失訪或使用了禁用藥品的病例，則不予列入，但在不良反應(yīng)發(fā)生率計算時應(yīng)包括在內(nèi)。14．3．2 意向性分析主要療效指標(biāo)的最終評價同時進行ITT分析即意向性分析（IntentionToTreat Analysis），對經(jīng)隨機入組的全部病例進行統(tǒng)計分析，未能完成全部臨床試驗觀察的病例資料，將最后一次觀察結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)（LastobservationCarryForward）到試驗最終，各組在終點時評價療效的受試者數(shù)與試驗開始時保持一致。14．4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法統(tǒng)計分析時先檢查各個中心完成的例數(shù)、病例脫落情況；然后進行兩組病例入選時人口統(tǒng)計學(xué)及基線各有關(guān)特征的分析，考察組間的可比性；療效評價包括療效指標(biāo)的確定，以及組間療效的比較；安全性評價包括實驗室指標(biāo)和臨床不良反應(yīng)的統(tǒng)計。統(tǒng)計剔除病例標(biāo)準(zhǔn)：不符合入選病例標(biāo)準(zhǔn)；一次藥品投放后未能隨訪到數(shù)據(jù)和信息者；隨機化后信息和數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重者；病人符合退出標(biāo)準(zhǔn)，但沒有退出；病人接受已剔除的同步治療；病人接受錯誤的治療和不正確的劑量。臨床試驗所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和信息的變量以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、或百分?jǐn)?shù)、最大值和最小值表示，對變量分布進行正態(tài)檢驗，服從正態(tài)分布時，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗；試驗組和對照組前后變化值之間比較采用t檢驗；組間比較若考慮協(xié)變量的影響用協(xié)方差分析（Analysis of covariance）；必要時采用非參數(shù)統(tǒng)計分析方法；兩組分類指標(biāo)的比較用四表格X2檢驗，必要時用Fisher精確概率法；等級指標(biāo)自身前后的比較用Wilcoxon符號秩和檢驗（Wilcoxon’s Signed rank Test)，兩組間等級指標(biāo)的比較用Wilcoxon秩和檢驗（Wilcoxon’s rank Sum Test))：多組等級指標(biāo)的比較用KruskallWallis秩和檢驗；兩分類指標(biāo)及等級指標(biāo)的比較若考慮到中心或其它因素的影響，則采用CMHX2檢驗（CochranMantelhaenszel Statistics)。所有統(tǒng)計計算用SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)進行處理，統(tǒng)計分析檢驗用雙側(cè)檢驗，給出檢驗統(tǒng)計量及其對應(yīng)的P值，用Fisher精確概率法時直接計算出P值，以P≤，以P≤。15．期中分析研究由于期中分析是藥品申辦企業(yè)對試驗研究監(jiān)控的一個重要方式，加之期中分析需要在揭盲狀態(tài)下進行，因?qū)υ谶M行的試驗會產(chǎn)生Ⅰ類錯誤，因而對于需要期中分析的臨床試驗，應(yīng)藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容在臨床試驗方案中對期中分析的目的、分析涉及的受試者的樣本的大小、分析方法、統(tǒng)計學(xué)要求、分析參加人員、盲態(tài)的控制和減小Ⅰ類誤差的措施等都做出詳盡說明。期中分析應(yīng)是一個完全可信的過程，所有參與試驗研究的人員都應(yīng)對這種分析的結(jié)果保持盲態(tài)，因此在試驗方案中制定一個包含期中分析目的、步驟、程序、方法和結(jié)論評估的統(tǒng)計分析計劃是完全必要的。必要時成立獨立數(shù)據(jù)監(jiān)視委員會（Independent Data Momitoring Committee，IDMC）來獨立完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析工作。16．各方承擔(dān)職責(zé)與論文發(fā)表的規(guī)定申辦者、研究者、研究負責(zé)單位、參加研究單位均須切實按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及本方案的規(guī)定，承擔(dān)相應(yīng)的職責(zé)。論文發(fā)表規(guī)定：試驗結(jié)束后，組長單位有權(quán)以論文形式發(fā)表本臨床試驗總結(jié)報告，各研究單位的研究者享有論文署名權(quán)。17．臨床試驗任務(wù)的分配，預(yù)期進度17．1 任務(wù)的分配根據(jù)統(tǒng)計學(xué)計算出試驗研究所需的樣本量，根據(jù)樣本量的大小和研究中心的數(shù)量分配試驗研究任務(wù)，并隨機分配其中心隨機號碼和試驗任務(wù)隨機號碼。17．2 試驗預(yù)期進度根據(jù)試驗研究任務(wù)量的大小、試驗研究中心的數(shù)目、本研究涉及病種的發(fā)病率和季節(jié)性分布和試驗研究療程的長短等，初步確定試驗研究進度。并對試驗研究的準(zhǔn)備工作、試驗研究的啟動、試驗研究的過程管理和中期協(xié)調(diào)會（藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容三、附錄：1．研究者、申辦者和監(jiān)查員對本試驗聲明與簽字 2．試驗用藥品的說明書樣稿 3．試驗研究標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）4．研究者手冊 5．知情同意書 6．CRF表第二篇：國產(chǎn)(化學(xué))藥品臨床試驗批準(zhǔn)（國產(chǎn)）化學(xué)藥品臨床試驗批準(zhǔn)2006年02月20日 發(fā)布一、項目名稱：藥品臨床試驗批準(zhǔn)二、許可內(nèi)容：（國產(chǎn)）化學(xué)藥品臨床試驗批準(zhǔn)，包括《藥品注冊管理辦法》附件二注冊分類中的內(nèi)容，即：注冊分類未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。注冊分類改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。注冊分類已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。注冊分類改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。注冊分類改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。三、設(shè)定和實施許可的法律依據(jù)：《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》四、收費：1999年《新藥審批辦法》和《藥品注冊管理辦法》藥品注冊分類、收費對比表（化學(xué)藥品）藥品注冊分類、收費對比表（化學(xué)藥品）注：藥品審批收費按一個原料藥品或一個制劑為一個品種計收；如再增加一種規(guī)格，則按相應(yīng)類別增收20%審批費?！端幤纷怨芾磙k法》“已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑”，包括了原《新藥審批辦法》化藥第二類1“已在國外獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市，但未載入藥典，我國也未進口的藥品”和第四類“國外藥典收載的原料藥及制劑”。其臨床研究、人體觀察審批費確定為（省局）初審2000元，（國家局）復(fù)審不收費。五、數(shù)量限制：本許可事項無數(shù)量限制六、申請人提交材料目錄：《藥品注冊申請表》（一）綜述資料資料編號藥品名稱。資料編號證明性文件。資料編號立題目的與依據(jù)。資料編號對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。資料編號藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻。（二）藥學(xué)研究資料資料編號藥學(xué)研究資料綜述。資料編號原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。資料編號確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。資料編號質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。資料編號1藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。資料編號1樣品的檢驗報告書。資料編號1原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。資料編號1藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。資料編號1直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（三）藥理毒理研究資料資料編號1藥理毒理研究資料綜述。資料編號1主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。資料編號1一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻資料。資料編號1急性毒性試驗資料及文獻資料。資料編號長期毒性試驗資料及文獻資料。資料編號2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。資料編號2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻資料。資料編號2致突變試驗資料及文獻資料。資料編號2生殖毒性試驗資料及文獻資料。資料編號2致癌試驗資料及文獻資料。資料編號2依賴性試驗資料及文獻資料。資料編號2非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。（四）臨床試驗資料資料編號2國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。資料編號2臨床試驗計劃及研究方案。資料編號臨床研究者手冊。以上申報材料具體要求詳見《藥品注冊管理辦法》附件二。七、對申請資料的要求：（一）申報資料的一般要求：申報資料按《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第17號)附件二規(guī)定的資料順序編號，按編號分別裝訂，申報資料首頁為申報資料目錄。申報資料應(yīng)使用A4