【正文】 案中對期中分析的目的、分析涉及的受試者的樣本的大小、分析方法、統(tǒng)計學(xué)要求、分析參加人員、盲態(tài)的控制和減?、耦愓`差的措施等都做出詳盡說明。14．4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法統(tǒng)計分析時先檢查各個中心完成的例數(shù)、病例脫落情況；然后進(jìn)行兩組病例入選時人口統(tǒng)計學(xué)及基線各有關(guān)特征的分析，考察組間的可比性；療效評價包括療效指標(biāo)的確定，以及組間療效的比較；安全性評價包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床不良反應(yīng)的統(tǒng)計。14．統(tǒng)計分析 14．1 統(tǒng)計計劃書組長單位統(tǒng)計室承擔(dān)統(tǒng)計分析任務(wù)，并參與從試驗(yàn)設(shè)計、實(shí)施至分析總結(jié)的全過程，試驗(yàn)方案完成經(jīng)IEC批準(zhǔn)后由組長單位負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)建立數(shù)據(jù)庫和制定統(tǒng)計分析計劃書，并與中期會議提交主要研究者、生物統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者討論通過，以確定如下內(nèi)容：分析數(shù)據(jù)集的選擇，資料統(tǒng)計方法等。13．4 數(shù)據(jù)的鎖定統(tǒng)計分析前的盲態(tài)審核（Blind Review），除進(jìn)行上述的數(shù)據(jù)審核外，還要由主要研究者、生物統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者共同進(jìn)一步討論和確認(rèn)試驗(yàn)方案中的主要內(nèi)容和統(tǒng)計分析計劃書，盲態(tài)審核經(jīng)確認(rèn)后進(jìn)行鎖定數(shù)據(jù)（Data Locked），統(tǒng)計分析計劃書同時鎖定。依布藥（隨訪）時間窗進(jìn)行各項(xiàng)檢查、采集、錄入和報告受試者信息和數(shù)據(jù)，且原始實(shí)驗(yàn)文件應(yīng)齊全，及時將檢查結(jié)論錄入格式病案（研究病例），并將理化檢查單粘貼在格式病案（研究病例）上。11．4．3 不良事件的跟蹤、隨訪、記錄和報告所有不良事件均應(yīng)及時采取相應(yīng)的處理措施，并將處理結(jié)果記錄于格式病案（研究病例），并根據(jù)病情的輕重、受試者與家庭遠(yuǎn)近和該研究中心的醫(yī)療專長不同，分別采用不同的跟蹤隨訪方式，直至病情緩解或結(jié)果正常。11．不良事件的記錄與報告 11．1 定義 11．1．1 不良事件 11．1．2 嚴(yán)重不良事件 11．1．3 不良反應(yīng)11．2 預(yù)期和非預(yù)期不良反應(yīng)的范圍 11．3 不良事件與相應(yīng)藥物的因果關(guān)系判斷以上內(nèi)容詳見“不良事件記錄、報告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）”項(xiàng) 11．4 不良事件的處理11．4．1 不良事件受試者的妥善處理觀察、記錄與報告：研究者應(yīng)向受試者說明，要求受試者如實(shí)反映用藥后的病情變化，醫(yī)生避免誘導(dǎo)性提問，在觀察療效的同時，應(yīng)密切注意不良反應(yīng)和非預(yù)期不良反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查）。10．2．7 監(jiān)查員監(jiān)查試驗(yàn)研究工作監(jiān)查員監(jiān)查工作是多中心試驗(yàn)研究的重要保障之一，監(jiān)查工作不僅可以提高試驗(yàn)研究的藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容研究者方案依從性和受試者用藥依從性，保護(hù)受試者的安全、權(quán)益和健康；而且加強(qiáng)研究者和申辦者的溝通和交流。10．2．4 知情同意與知情同意書是保證在臨床試驗(yàn)過程中保障和保護(hù)受試者的安全、權(quán)益和健康的試驗(yàn)文件之一，即任何臨床試驗(yàn)工作均是建立在不損害受試者的健康和權(quán)益為前提。10．2 質(zhì)量保證10．2．1 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）《赫爾辛基宣言》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和《赫爾辛基宣言》是保障臨床試驗(yàn)科學(xué)和道德原則的法律支持，也是臨床試驗(yàn)法律和法規(guī)指南，參與臨床試驗(yàn)的任何人員（尤其是申辦者或申辦者派出的監(jiān)查、稽查人員）發(fā)現(xiàn)的任何與《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和《赫爾辛基宣言》相違背的行為和臨床處理都有權(quán)指正，尤其是當(dāng)受試者的權(quán)益得不到保障和保護(hù)時，有權(quán)中止試驗(yàn)研究。除監(jiān)控受試者試驗(yàn)用藥的依從性外，還應(yīng)對受試者合并用藥的情況進(jìn)行詳細(xì)記錄和分析，同時對合并用藥正、負(fù)兩方面的影響做出評估，以便對Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計提出建議。藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容10．1．2 研究單位和研究者的資質(zhì)和資格試驗(yàn)研究參加單位必須是國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）臨床藥理研究基地，或在國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）注冊登記的醫(yī)院，研究項(xiàng)目所在科室具備相應(yīng)的人員、設(shè)備和急救設(shè)施，參加研究人員須經(jīng)過國家GCP法規(guī)和相關(guān)方案的培訓(xùn)，所有設(shè)備均有技術(shù)監(jiān)督部門的技監(jiān)證書，表明其工作狀態(tài)良好，且在試驗(yàn)研究過程中研究者應(yīng)相對固定，對于中途更換研究者應(yīng)在培訓(xùn)后加入本研究，并重新更換《XX藥品II期臨床試驗(yàn)參研人員聯(lián)絡(luò)表》。10．質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 10．1 質(zhì)量控制10．1．1 實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施各參研醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室要建立實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。在評價證候療效時，對不同病種間同一證候和同一疾病不同證候間的比較時，應(yīng)注意病種間的均衡性。多中心協(xié)調(diào)委員會的主要職責(zé)是保證試驗(yàn)研究工作的一致性、可行性、可靠性和完整性。8．臨床試驗(yàn)步驟（試驗(yàn)研究流程圖）8．1 試驗(yàn)前臨床試驗(yàn)前應(yīng)包括臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段和啟動臨床試驗(yàn)階段兩方面的工作，此階段的工作應(yīng)包括試驗(yàn)研究用品（藥品、文件、研究人員和設(shè)備、培訓(xùn)）的準(zhǔn)備、發(fā)放、確認(rèn)；受試者的篩選和入選；藥品的導(dǎo)入期；模擬首批受試者；知情同意和知情同意書；8．2 試驗(yàn)期（治療觀察期）試驗(yàn)研究過程中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)研究周期的長短，確定隨訪（布藥）時間點(diǎn)，同時及時收集、記錄和報告受試者的信息和數(shù)據(jù)，同時回收、清點(diǎn)試驗(yàn)研究用品和臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的新的試驗(yàn)文件、資料，確保試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)和信息的及時、一致、完整、可靠和準(zhǔn)確。7．4 安全性觀察除對一般指征進(jìn)行系統(tǒng)觀察外，尚應(yīng)對基礎(chǔ)研究過程中預(yù)期的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，尤其是非預(yù)期的不良反應(yīng)，并對不良事件進(jìn)行因果關(guān)系分析與評估。7．2．2 并發(fā)癥的診斷指標(biāo)對于試驗(yàn)研究過程中的并發(fā)癥亦應(yīng)有相應(yīng)的診斷指標(biāo)，其中包括四診指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和特殊指標(biāo)如免疫學(xué)檢查、ECT等。藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容6．8 藥品的清點(diǎn)與依從性評估每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳盡記錄受試者接受、服用和歸還的藥品的數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時應(yīng)列出計算依從性的公式，一般用藥的依從性應(yīng)在 80～120％。整個臨床試驗(yàn)的時間窗的設(shè)計應(yīng)能體現(xiàn)藥品的作用性質(zhì)、特點(diǎn)，其設(shè)計應(yīng)以前期藥品研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和信息（如 PK/PD研究、毒理學(xué)和或I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息）為依據(jù)，必要時應(yīng)有預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和信息作為必要補(bǔ)充。6．5 服藥方法藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容6．5．1 受試者的納入方法，包括導(dǎo)入期的處理試驗(yàn)正式啟動后，研究者應(yīng)對來診的目標(biāo)人群進(jìn)行知情同意說明，在患者充分理解試驗(yàn)研究過程并同意進(jìn)行研究的前提下簽署知情同意書，經(jīng)初步篩選對符合入選條件的受試者填寫格式病案（研究病例），確認(rèn)符合條件的受試者根據(jù)試驗(yàn)研究的隨訪時間窗發(fā)放藥品，對于進(jìn)入試驗(yàn)研究前已服用同類藥品的受試者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案的要求，進(jìn)行導(dǎo)入期的觀察，導(dǎo)入期的長短應(yīng)視觀察的病種、使用的藥物和該藥品的已知的藥代動力學(xué)研究確定，完成導(dǎo)入期觀察并符合入組觀察條件的受試者方可依順序號進(jìn)入試驗(yàn)研究，在導(dǎo)入期應(yīng)密切觀察受試者病情（癥狀、體征、理化檢測指標(biāo)）變化，對影響患者常規(guī)治療和不適宜進(jìn)行臨床研究的患者及時排除，并給予妥善安置。藥品的隨機(jī)編盲是新藥臨床試驗(yàn)中的一個重要環(huán)節(jié)，建議應(yīng)在申辦者所在地藥監(jiān)局注冊主管部門、生物統(tǒng)計專家、申辦者代表在場的前提下共同完成，對相應(yīng)程序給予記錄，并妥善保存，條件允許的情況下可留有影像學(xué)資料。6．1．2 對照藥品依據(jù)“同類、有效、可比、擇優(yōu)”的原則，選擇試驗(yàn)用對照藥品，且應(yīng)提供相應(yīng)藥品的說明書，以供研究者參與。5．5．3 脫落病例原因的分析對于脫落病例，必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種原因：即不良事件，缺乏療效，違背試驗(yàn)方案、失訪（包括受試者自行退出），被研究者或申辦者中止和其它；如因不良事件而脫落者，經(jīng)隨訪最終判斷與試驗(yàn)藥品存在因果關(guān)系，必須記錄在 CRF表中，并通知申辦者。5．5．2 脫落病例的處理當(dāng)病例脫落后，研究者應(yīng)采取多種形式如登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等，盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所有評價項(xiàng)目。5．4 退出試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)如果研究者從醫(yī)學(xué)的角度考慮受試者有必要中止試驗(yàn)，或受試者自己要求停止試驗(yàn)，受試者均可以中途退出臨床試驗(yàn)，所以制定撤出標(biāo)準(zhǔn)要從研究者和受試者兩方面考慮。5．1．4 西醫(yī)病情程度分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際上或國內(nèi)公認(rèn)的工具書普通接受的標(biāo)準(zhǔn)，權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布實(shí)施、或全國性學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)確立，其標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)公認(rèn)、先進(jìn)、可行。同時產(chǎn)生各試驗(yàn)研究中心的隨機(jī)號。4．1 病例數(shù)（樣本含量）樣本含量的大小是根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計類型、比較類型和統(tǒng)計學(xué)原理來確定。4．試驗(yàn)設(shè)計由于試驗(yàn)設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗(yàn)方案的各個環(huán)節(jié)和步驟，而科學(xué)完整性和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性主要取決于試驗(yàn)設(shè)計，試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)明確試驗(yàn)期間要測量的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，要實(shí)施試驗(yàn)方案的類型（平行設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)化、分層隨機(jī)化分組、配對或配伍隨機(jī)化分組等)、盲法的形式和水平（單盲、雙盲）及設(shè)計、是多中心試驗(yàn)還是單—中心試驗(yàn)。3．試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證某—事先提出的假設(shè)，常常是有對照的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，其次通過本次試驗(yàn)還可得到一些探索性的結(jié)論，所以應(yīng)明確規(guī)定本次試驗(yàn)的主要目的和次要目的是什么。第一篇：藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容 ，包括導(dǎo)入期的處理（試驗(yàn)藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時間及方式等） （試驗(yàn)研究流程圖）藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容(治療觀察期) —癥狀或體征療效評定 （藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容 、隨訪、記錄和報告 ，并向倫理委員會報告，尤其是危重受試者 、錄入和報告 （研究病例）進(jìn)一步核查 ，預(yù)期進(jìn)度 藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容（研究病例）及其它試驗(yàn)資料的驗(yàn)收與保存 三、附錄：、申辦者和監(jiān)查員對本試驗(yàn)聲明與簽字 （SOPs） 藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容對XX藥治療X病證評價其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究。2．試驗(yàn)背景扼要地敘述研究藥物的研究背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、非臨床研究中有潛在意義（療效性和安全性）的新發(fā)現(xiàn)、臨床試驗(yàn)中與臨床試驗(yàn)藥品有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)摘要、對人類已知的和潛在的風(fēng)險和利益描述、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀。有時主要指標(biāo)是由多個指標(biāo)組成的復(fù)合指標(biāo)，并由多個指標(biāo)量化復(fù)合而成，因其判斷過程中多含有主觀性成分，作為主要指標(biāo)應(yīng)慎重。整個試驗(yàn)將由多個研究中心在不同地點(diǎn)根據(jù)同一方案、進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)同步開始和結(jié)束臨床試驗(yàn)工作。4．3 隨機(jī)分組方法采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，以確保各中心試驗(yàn)組與對照組的病例數(shù)相等，多采用SAS軟件分析系統(tǒng)產(chǎn)生與樣本量對等的連續(xù)流水編號，且各研究中心的皆為1：1構(gòu)成的樣本數(shù)。試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）由申辦單位根據(jù)隨機(jī)分配表和雙盲原則生產(chǎn)、包裝、提供、采用兩級盲法設(shè)計，藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容5．1．3 癥狀、體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、國家中醫(yī)藥管理局制定的《疾病中醫(yī)診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》、國際或國內(nèi)學(xué)術(shù)研究會議確定的標(biāo)準(zhǔn)和/或高等院校科教書參考制定。5．3 排除標(biāo)準(zhǔn)列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)相反的其它治療、合并疾病和妊娠、哺乳期等，容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等，另外，試驗(yàn)對象不應(yīng)同時參加超過一個臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)前應(yīng)用藥物治療的患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的且經(jīng)過導(dǎo)入期后仍符合入選條件者參加試驗(yàn)研究，否則視為排除病例。5．5．1 脫落的定義所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的受試者，無論何時何因退出試驗(yàn)研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察周期，均為脫落病例，未滿1個療程癥狀自行消失而停藥者，不作為脫落病例。填寫門診病歷（住院病例觀察表）及“治療總結(jié)表”所有入選并已進(jìn)入試驗(yàn)研究的受試者，無論是否脫落均應(yīng)保留各種源數(shù)據(jù)和源文件，既作留檔，也是進(jìn)行意向性分析（ITT Analysis）所需。藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容6．1．1 試驗(yàn)藥品對于試驗(yàn)藥品，應(yīng)是在中試條件下制備的制劑性質(zhì)相對穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對固定的產(chǎn)品，應(yīng)與藥理學(xué)試驗(yàn)、毒理學(xué)試驗(yàn)用藥質(zhì)量和穩(wěn)定性相同的試驗(yàn)藥品。6．3 藥品的編碼與標(biāo)識經(jīng)適當(dāng)分裝的藥品，一般先由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員（在美國、歐洲聯(lián)盟和日本等國度的試驗(yàn)中心是有申辦者完成）用統(tǒng)計學(xué)軟件根據(jù)整個試驗(yàn)研究用的樣本量和試驗(yàn)中心數(shù)的多少及其它相關(guān)參數(shù)進(jìn)行模擬產(chǎn)生相應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥物編碼，依次對試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）進(jìn)行分類編號、貼簽，對于雙盲試驗(yàn)用藥，尚應(yīng)準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機(jī)數(shù)字的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性，隨機(jī)數(shù)的計算機(jī)程序和藥品的編碼作為盲底保存，建議保存在各試驗(yàn)申辦者單位所在地省市藥監(jiān)局部門。如系雙盲給藥，藥品應(yīng)一次提供給每一個研究中心，應(yīng)急信件由研究中心負(fù)責(zé)人保存，并有申辦單位妥善保存藥品搬運(yùn)清單。6．6 療程和隨訪時間窗整個臨床試驗(yàn)過程中由于藥物的作用性質(zhì)、特點(diǎn)及整個試驗(yàn)研究周期的長度不同，申辦者和／或研究者將整個試驗(yàn)研究劃分為幾個不同的相等時間階段即布藥（隨防）時間窗，以便及時而科學(xué)的采集，記錄相應(yīng)階段的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息，并回收和清點(diǎn)試驗(yàn)研究藥品和相應(yīng)階段的原始文件，對下一步研究和治療做出相應(yīng)評估判斷。6．7．3 合并用藥的隨訪記錄對于臨床試驗(yàn)過程中的合并用藥，應(yīng)給予相應(yīng)的分析和記錄，尤其是在出現(xiàn)不良事件時的合并用藥情況，應(yīng)給予及時記錄和報告。7．2 診斷性指標(biāo)7．2．1 疾病的診斷性指標(biāo)對于入選病例應(yīng)有的診斷指標(biāo)，其中包括四診指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和特殊指標(biāo)如免疫學(xué)檢查、ECT等。7．3．2 次要指標(biāo)為了更加準(zhǔn)確地描述藥品的性質(zhì)和作用特點(diǎn)，有必要對藥品臨床試驗(yàn)觀察的次要指標(biāo)做出規(guī)定，可以起到對主要指標(biāo)進(jìn)行說明和支持作用，有時次要指標(biāo)可以和主要指標(biāo)完全無任何關(guān)系。7．5