【正文】 ．2 理化檢查與檢測項目理化檢查與檢測項目是臨床試驗原始文件的重要組成部分，也是客觀評價藥品有效性和安全性的重要信息和數(shù)據(jù)來源，因此完整、準確、可靠、一致的數(shù)據(jù)和信息源是臨床試驗成功的重要標志，因此應根據(jù)試驗藥品的作用特點和性質、作用靶器官、藥代動力學的特征、毒理學研究結論及受試者用藥周期的長短，決定觀察隨訪的時間窗。8．4 多中心試驗研究協(xié)調(diào)委員會多中心試驗研究是目前和將來一段時間內(nèi)藥品臨床試驗的趨勢，由于多個中心在同一時間、遵循同一方案、經(jīng)過統(tǒng)一培訓、在不同地點進行同一試驗研究，故而在試驗研究過程中會存在很多不可控的因素，加強多中心研究工作協(xié)調(diào)和監(jiān)查員監(jiān)查工作是多中心試驗研究工作順利實施的有力保障，因此，多中心試驗協(xié)調(diào)委員會便應運而生。為了提高評價證候療效的客觀性，較多采用以證候計分的形式進行評定療效，具體就是引用前述證候半定量計分的方法，以可用于療效評定的征象構成綜合指標，觀察治療前后的變化，進行加權的計算，通常采用尼莫地平法進行計算。9．2 安全性評價標準一般采用公認的4級評定標準執(zhí)行。在試驗研究開始前，各中心須將各醫(yī)院的實驗室名稱、實驗室主任名稱及實驗室檢查項目正常值范圍表交組長單位和申辦者各一份，且應保持各試驗中心實驗室正常值的一致性，若在試驗期間，上述項目有變化，請及時通知組長單位和申辦者，并說明項目及項目范圍變化情況，若有正常值變化，請說明理由和變化范圍，與以往正常值的換算關系等，并及時向組長單位和申辦者提交一份新實驗室正常值范圍表，并提供新實驗室的生效日期。采用記數(shù)法監(jiān)控受試者依從性，要求其公式為：受試者用藥依從性＝（實際用藥量／ 應該用藥量）100％；實際用量＝發(fā)藥量－（剩余歸還量＋丟失量）；應該服藥量＝試驗療程（天）每天服用量。藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結構與內(nèi)容10．1．5 不良事件的跟蹤、隨訪、記錄與報告受試者一旦發(fā)生不良事件，應及時通知研究者或到研究中心醫(yī)院診治，研究者應對所發(fā)生的不良事件給予跟蹤處理、隨訪和記錄，并對產(chǎn)生不良事件的原因和與試驗藥物因果關系進行評估分析，對于嚴重不良事件除做好上述工作外，尚應將不良事件于24小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）、申辦者和各研究中心。10．2．3 臨床試驗統(tǒng)計分析計劃書臨床試驗統(tǒng)計分析計劃書是在合格的受試者的選擇、施加因素的控制和效應指標的觀察和評定三個主要環(huán)節(jié)臨床試驗質量管理數(shù)據(jù)保障。并加強與監(jiān)查員的溝通，協(xié)調(diào)與申辦者的關系。10．2．9 建立臨床試驗過程中相應工作的標準操作規(guī)程（SOPs）建立各種試驗研究機構和試驗研究過程每一研究程序的標準操作規(guī)程（SOPs）是申辦者和CRO組織的一項不可推脫的職責，并在實際試驗研究工作中實施和完善，使整個試驗研究工作程序化、制度化、標準化和格式化。受試者的處理：發(fā)現(xiàn)不良事件，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否中止觀察，出現(xiàn)嚴重不良事件，承擔臨床研究的單位須立即采取措施，保護受試者的安全，所有不良事件都應當追蹤隨訪，詳細記錄處理過程及結果，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定，若理化檢查異常者應追蹤隨訪至正常，追蹤隨訪的方式可以根據(jù)不良事件的輕重選擇住院、門診、家訪、電話、通信等多種形式。格式病案（研究病例）作為原始記錄，做任何記錄更正時只能劃線，旁注后改正的數(shù)據(jù)，說明理由，并由研究者簽名并注明日期，不得擦涂，覆蓋原始記錄。13．3．4 數(shù)據(jù)的比較與檢查對兩人獨立完成的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)采用SAS核查功能進行每一項目的核對，報告不一致的數(shù)值和信息，然后逐項核對原始調(diào)查表，予以更正，再隨機抽出10份病案與數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行人工比較，以確保為數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與試驗研究結果相一致?！半娮硬±龍蟾姹怼庇山M長單位負責歸檔，原始門診病例（含住院病例報告表）、知情同意書、受試者服藥記錄卡、臨床試驗用藥使用記錄表由各參研醫(yī)院負責歸檔，各參研醫(yī)院基地辦公室確認上述資料已經(jīng)歸檔后，在“電子病例報告表”封面上蓋章，并將封面頁交還組長單位。14．3．2 意向性分析主要療效指標的最終評價同時進行ITT分析即意向性分析（IntentionToTreat Analysis），對經(jīng)隨機入組的全部病例進行統(tǒng)計分析，未能完成全部臨床試驗觀察的病例資料，將最后一次觀察結果結轉（LastobservationCarryForward）到試驗最終，各組在終點時評價療效的受試者數(shù)與試驗開始時保持一致。所有統(tǒng)計計算用SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)進行處理，統(tǒng)計分析檢驗用雙側檢驗，給出檢驗統(tǒng)計量及其對應的P值，用Fisher精確概率法時直接計算出P值，以P≤，以P≤。16．各方承擔職責與論文發(fā)表的規(guī)定申辦者、研究者、研究負責單位、參加研究單位均須切實按照《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》及本方案的規(guī)定，承擔相應的職責。并對試驗研究的準備工作、試驗研究的啟動、試驗研究的過程管理和中期協(xié)調(diào)會（藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結構與內(nèi)容三、附錄：1．研究者、申辦者和監(jiān)查員對本試驗聲明與簽字 2．試驗用藥品的說明書樣稿 3．試驗研究標準操作規(guī)程（SOP）4．研究者手冊 5．知情同意書 6．CRF表第二篇：國產(chǎn)(化學)藥品臨床試驗批準（國產(chǎn)）化學藥品臨床試驗批準2006年02月20日 發(fā)布一、項目名稱：藥品臨床試驗批準二、許可內(nèi)容：（國產(chǎn)）化學藥品臨床試驗批準，包括《藥品注冊管理辦法》附件二注冊分類中的內(nèi)容，即：注冊分類未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。注冊分類改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。五、數(shù)量限制：本許可事項無數(shù)量限制六、申請人提交材料目錄：《藥品注冊申請表》（一）綜述資料資料編號藥品名稱。資料編號藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。資料編號質量研究工作的試驗資料及文獻資料。資料編號1藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。資料編號1一般藥理學的試驗資料及文獻資料。資料編號2復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。資料編號2依賴性試驗資料及文獻資料。資料編號臨床研究者手冊。資料封面應包含以下信息：藥品名稱、資料項目編號、項目名稱、申請機構聯(lián)系人姓名、電話、地址，試驗資料完成機構名稱、主要完成人、參加人、電話、原始資料保存地點。《藥品注冊申請表》：從國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（）下載，按要求填寫后打印并保存，用于提交的申請表電子文件與書面申請表的數(shù)據(jù)核對碼必須一致，并一并提交。③使用進口化學原料藥生產(chǎn)的制劑獲得新藥保護期或者過渡期后，若該原料藥尚無境內(nèi)企業(yè)獲準生產(chǎn)，同品種其他申請人申請在境內(nèi)生產(chǎn)該化學原料藥及其獲保護制劑的，該制劑應當按照該制劑原新藥類別和要求提出申請，省局和我局按照《辦法》的程序受理和審批。② 申請減免臨床試驗：在藥品注冊申請表中的附加申請事項中選擇減或者免臨床試驗，并在臨床試驗資料綜述中闡明依據(jù)。對于藥品行政保護品種或申請人認為對已有專利權不構成侵權的品種也應關注，并如實填報。（6）申請人按照《辦法》第六條的規(guī)定，境內(nèi)藥品注冊申請人應當是在中國境內(nèi)合法登記并能獨立承擔民事責任的機構，因此申請人機構名稱均應填寫經(jīng)合法登記的機構名稱。（7）申請機構簽章應當注明各申請機構的名稱、公章、法定代表人簽字、日期。（1）申請人資格證明文件① 藥品生產(chǎn)企業(yè)：有效的《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照及其變更記錄頁、《藥品GMP認證證書》，均為復印件。申報特殊品種（如青霉素類、頭孢類、化學合成激素類、抗腫瘤類等）制劑生產(chǎn)的，《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍應有相應的劑型范圍，并注明與申報品種一致的藥品類別，《藥品GMP證書》的劑型生產(chǎn)范圍應與生產(chǎn)許可證一致；新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在取得載明相應生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后方可申報生產(chǎn)。（3）特殊藥品（麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品）需提供由國家局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給的立項批件的復印件。（5）委托試驗應提供申請人與被委托機構的合同書，并附該機構合法登記證明、必要的資質證明。b)原料藥的批準證明文件：如《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件等。②申請人向原料藥經(jīng)銷單位購買原料藥的，除需提供上述文件以外，還需提供經(jīng)銷商與原料藥生產(chǎn)企業(yè)的供貨協(xié)議復印件，并應注意有無對銷售對象的特別限制。應注意檢驗報告書中的注冊證號與《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》一致。注：直接從國外進口原料藥的制劑注冊申請人，除應提供上述文件b）、c）外，應提供申請原料藥進口注冊的受理通知書復印件。申請事項依法不需要取得行政許可的，應當即時告知申請人不受理；申請事項依法不屬于本行政機關職權范圍的，應當即時作出不予受理的決定，并告知申請人向有關行政機關申請；申請材料存在可以當場更正的錯誤的，應當允許申請人當場更正；申請材料不齊全或者不符合法定形式的，應當當場或者在五日內(nèi)一次告知申請人需要補正的全部內(nèi)容，逾期不告知的，自收到申請材料之日起即為受理；申請事項屬于本行政機關職權范圍，申請材料齊全、符合法定形式，或者申請人按照本行政機關的要求提交全部補正申請材料的，應當受理行政許可申請。特殊藥品和疫苗類制品的注冊檢驗可以在90日內(nèi)完成。未能在規(guī)定的時限補充資料的，對該申請予以退審。（六）送達：自行政許可決定之日起10日內(nèi)，SFDA行政受理服務中心將行政許可決定送達申請人。維持原決定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局不再受理再次的復審申請。以上時限不包括申請人補充資料及補充資料審評所需的時間。注冊分類新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。注冊分類未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。五、數(shù)量限制：本許可事項無數(shù)量限制六、申請人提交材料目錄： 《藥品注冊申請表》（一）綜述資料資料編號藥品名稱。（二）藥學研究資料資料編號藥學研究資料綜述。資料編號1提供植、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等。資料編號1藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。（三）藥理毒理研究資料資料編號1藥理毒理研究資料綜述。資料編號2長期毒性試驗資料及文獻資料。資料編號2致癌試驗資料及文獻資料。資料編號3臨床研究者手冊。資料封面應包含以下信息：藥品名稱、資料項目編號、項目名稱、申請機構聯(lián)系人姓名、電話、地址，試驗資料完成機構名稱、主要完成人、參加人、電話、原始資料保存地點。《藥品注冊申請表》：從國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（）下載，按要求填寫后打印并保存，用于提交的申請表電子文件與書面申請表的數(shù)據(jù)核對碼必須一致，并一并提交。（2）申報階段除按照相關規(guī)定直接申報生產(chǎn)的情形外（中藥改劑型無質的變化），其他申請（包括自行要求免臨床試驗的），仍應選擇 “臨床試驗”階段。（4）藥品名稱①中藥的命名應認真查詢數(shù)據(jù)庫，避免同名異方或同方異名的出現(xiàn)；②品種的申報資格：必須根據(jù)規(guī)范的藥品名稱仔細查詢有關數(shù)據(jù)庫，全面了解有無申報限制，如新藥臨床公告、同品種已有生產(chǎn)或進口、藥品專利等。合劑、口服溶液、顆粒劑、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等非注射制劑，在制劑處方不改變時，其裝量、尺寸等不同的，按照不同的包裝規(guī)格管理，填寫同一份申請表。②《藥品注冊申請表》中的注冊地址應與其機構登記證明性文件（如營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)法人登記證等）中的住所一致，《藥品注冊申請表》中的生產(chǎn)地址應與《藥品生產(chǎn)許可證》的該劑型生產(chǎn)地址一致。（8）其他《藥品注冊申請表》各頁的數(shù)據(jù)核對碼必須一致，并須與提交的電子申請表一致，加蓋申請人騎縫章。② 新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更記錄頁等由登記管理機關依法出具的登記證明，可為復印件。（3）特殊藥品（麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品）需提供由國家局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給的立項批件的復印件。（5）委托試驗應提供申請人與被委托機構的合同書，并附該機構合法登記證明、必要的資質證明。c)原料藥的質量標準及原料藥出廠檢驗報告（檢驗標準應與提供的標準一致）。b)《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復印件。e)購銷合同或供貨協(xié)議復印件。八、申辦流程示意圖：注1：特殊藥品檢驗樣品、復核標準90日完成。（二）省局審查及申請資料移送：省級食品藥品監(jiān)督管理局自申請受理之日起5日內(nèi)組織對藥物研制情況及條件進行現(xiàn)場核查；抽取1至3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，并向藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知；并在30日內(nèi)完成現(xiàn)場核查、抽取樣品、通知藥品檢驗所進行注冊檢驗、將審查意見和核查報告連同申請人的申報資料一并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局等工作，同時將審查意見通知申請人。按照《藥品注冊管理辦法》第三十二條規(guī)定，必須在指定的藥品檢驗所進行的臨床試驗用樣品檢驗，按照前兩款時限的要求執(zhí)行。（五）行政許可決定：國家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術審評后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領導批準，可以延長10日；時限延長超過10日的，須報國務院批準。（七）復審：申請人對國家食品藥品監(jiān)督管理局作出的決定有異議的，在申請行政復議或者提起行政訴訟前，可以在收到?jīng)Q定之日起10日內(nèi)填寫《藥品補充申請表》，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出復審申請并說明復審理由。復審需要進行技術審查的，國家食品藥品監(jiān)督管理局應當組織有關專業(yè)技術人員按照原申請時限進行。十一、實施機關：實施機關：國家食品藥品監(jiān)督管理局受理地點：各省級食品藥品監(jiān)督管理部門十二、許可證件有效期與延續(xù)：藥物臨床試驗被批準后應當在3年內(nèi)實施。（二）對申報資料的具體要求：《藥物臨床試驗機構資格認定申請表》的封面應加蓋醫(yī)療機構公章；醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可證應在有效期內(nèi)；相關省級衛(wèi)生行