【文章內(nèi)容簡介】 結(jié)點的殘留。 缺點 ：很多情況下必須拆卸設備才能接觸到取樣部位，對取樣工 具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復雜。 優(yōu)點 ：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設備也能取樣，因 此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長的管路等。 缺點 ：溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設備表面形成湍流進而 有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設備表面時， 不能反映設備真實的清潔狀況。 設備清潔干燥后，在該設備內(nèi)進行模擬物料處理，然后取一部分 進行測試。法規(guī)部門強烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均 勻的遺留在整個設備表面。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分 散到模擬物料中。 擦拭 淋洗 模 擬 法 取樣 人員 經(jīng)培 訓， 清潔 操作 人員 與取 樣人 員不 能為 同一 人 取樣方法和取樣點的確認 取樣點 通常不可能擦拭設備的 全部表面，因此應該選 擇設備的最難清潔部位 作為取樣點，這些區(qū)域 代表清潔難度和殘留水 平方面代表著清潔規(guī)程 最大程度的挑戰(zhàn)。 如果進行微生物取樣， 應包括微生物的可能 最差區(qū)域，例如較難 靠近的地方或可收集 水的排水區(qū)域。 微生物取樣與化學 取樣應不能在同一 個區(qū)域進行 應在方案 中體現(xiàn) 清潔驗證 ? 清潔驗證的定義 ? 職責 ? 清潔驗證和清潔確認 ? 清潔驗證的前提要求 ? 清潔驗證的評估 ? 目標化合物的選擇 ? 接受標準的計算 ? 取樣點的確認 ? 變更和驗證狀態(tài)的回顧 定義 ? 清潔驗證是用書面證據(jù)證明批準的清洗規(guī)程可以對設備進行有效的清洗并使清洗后的設備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 ? 清潔驗證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設備上的殘留物達到規(guī)定的清潔限度要求，不會對即將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染 ? 清潔驗證包括： ? 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（待清潔設備保留時間） ? 已清潔設備用于下次生產(chǎn)前的最長保存時間（潔凈保留時間） ? 連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。 職責 項目經(jīng)理 系統(tǒng)負責人 用戶 實驗室人員 技術(shù)支持 人員 驗證人員 確保與清潔驗證相關(guān)設備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準、分析方法的驗證、目 標活性成分的計算和選擇以及清潔規(guī)程的實施過程全部按計劃進行。 定義設備清洗規(guī)程，確保設備按照清潔規(guī)程的要求進行相關(guān)的驗證活動 在引入新的設備時負責評估對清潔驗證的影響，確保在法規(guī)前提下對系 統(tǒng)進行驗證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓 準備相關(guān)的分析方法驗證草案和報告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進行分析方 法驗證，用經(jīng)驗證的分析方法對樣品進行檢測。 在新產(chǎn)品引入時負責評估其對于清潔驗證的影響。 驗證項目主計劃和相關(guān)驗證的總結(jié)報告的準備和批準，按照驗證計劃 中定義的行為，對相關(guān)驗證文件的批準，例如標記物的計算和選擇。 特別針對產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對驗證項目提供 GMP和法規(guī)的支持。 清洗驗證和清潔確認 ? 清潔確認是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操作在某一情況下可以符合預先的要求， ? 清潔確認可以在以下情況進行： ? ? ? ? 備注：日常的清洗規(guī)程必須是經(jīng)過驗證的 清潔驗證的前提條件 ? 一、設備和設施的設計 ? 設計是否易于清潔和檢查 ? 是否對自動系統(tǒng)進行了驗證。 ? 二、清洗規(guī)程的開發(fā) 清潔規(guī)程是否全面、詳細、準確并經(jīng)批準 ? 是否定期的清潔規(guī)程進行回顧 ? 設備經(jīng)過驗證 ? 分析設備經(jīng)過驗證 ? 檢驗方法經(jīng)過驗證 計算接受限度的影響因素 影響因素 最小治療劑量 溶解度 批量 最大日劑量 接觸產(chǎn)品的面積 難清洗的位置 取樣面積 回收率 清洗前產(chǎn)品 清洗后產(chǎn)品 設備 取樣方法 清洗劑 目標化合物的選擇 ? 一般藥品都是有活性成分和輔料成分組成，對于接觸多個產(chǎn)品的共用設備，所有這些殘留物都是需要清潔干凈的，在清潔驗證中沒有必要對所有的殘留物制定標準一一檢測，因為不切實際也沒有必要，在一定意義上，清潔過程是一個溶解過程，因此通常的做法是各組分中最難清潔（溶解）物質(zhì)，作為參照物，通常相對于輔料，活性成分更顯重要，將直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量和療效 產(chǎn)品名稱 毒性 溶解性 已知的清潔問題 顏色香味與味道 產(chǎn)量 A 10ug/cm2 易溶 無 無 10% B 40ug/cm2 溶解 無 無 20% C 50ug/cm2 溶解 無 無 50% D 50ug/cm2 微溶 有 有 20% 限度和可接受標準 ? ? 每個清洗驗證方案中都必須包括目測接受限度 ? 在每次清洗后都必須檢查并記錄。 ? 目測檢查的時候應包括地面、墻面、頂棚。 ? 應該作為清潔驗證的第一限度。 ? ? 濃度限度： 10PPM ? 千分之一限度： 濃度限度 10PPm ? ：十萬分之一 ? 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應不超過十萬分之一（ 10ppm），最高允許十萬分之一殘留，設下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為 B（ kg），因殘留物濃度最高為 10 106即 10mg/kg，則殘留物總量最大為 B 10 106＝ 10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設設備總內(nèi)表面積為，則表面殘留物限度 L為 10B/SA(mg/cm2)。 千分之一限度計算 ? 從產(chǎn)品 A（要除去的產(chǎn)品）變更為產(chǎn)品 B（將要生產(chǎn)的產(chǎn)品） ? R（ mg/cm2） = ? MTDA， min =每次最少給藥數(shù)有效成分含量每日最少給藥次數(shù) ? LDSDB,max=每次給藥數(shù)單位包裝質(zhì)量每日最高給藥次數(shù)。 ? MTDA， min： A產(chǎn)品最低有效治療劑量。 ? LDSDB,max： B產(chǎn)品最大日劑量。 ? 50%：取樣的有效性。 ? ：系數(shù)是結(jié)合三個 ：①一般藥品在常用劑量的 ，就不顯現(xiàn)藥理活性；②清潔工作效果，即清潔殘留物帶入下一產(chǎn)品常用劑量內(nèi)的可能性設置為上一產(chǎn)品劑量的；③在前面基礎上再增加的安全系數(shù) ，綜合為 。 %50LD SD m a xB,m in, ????? 擦拭面積設備共用面積產(chǎn)品最小批產(chǎn)量BMTD A ? 分析方法驗證 驗證項目及要求 驗證項目 鑒別 雜質(zhì)定性 雜質(zhì)定量 含量 溶出度 專屬性 + + + + + 線性 + + + 范圍