【文章內(nèi)容簡介】 份可作為清潔參照物 最 難 清洗物 選擇? 毒性? 在清洗溶 劑 中的溶解度? 已知 難 于清洗，如 對設(shè)備 表面材 質(zhì) 有一定附著力 ? 包含色料、芳香 劑 或 矯 味 劑 的 產(chǎn) 品 ? 設(shè)備 的生 產(chǎn) 量（生 產(chǎn)頻 率高的 產(chǎn) 品相 應(yīng) 的清洗 頻 率也高）? 清洗 過 程中如果使用清洗 劑 ， 則 其殘留物也 應(yīng)視為標(biāo)記 物最 難 清洗物 選擇 示例產(chǎn) 品名稱 毒性 溶解性已知的清洗問題顏 色香味與味道 產(chǎn) 量A 10ug/cm3 易溶 無 無 10%B 40ug/cm3 溶解 無 無 20%C 50ug/cm3 溶解 無 無 50%D 50ug/cm3 微溶 有 有 20%最 難 清洗物 選擇 示例?從活性成分的毒性來 講 ， A的毒性最大，其他依次為 B, C, D.?從溶解性方面來 講 ， D產(chǎn) 品屬于微溶。?除 產(chǎn) 品 D外其他均沒有已知的清洗 問題 。?除 產(chǎn) 品 D外，其他 產(chǎn) 品均沒有 顏 色及氣味的 問題 。?基于上述理由 產(chǎn) 品 A與 D被確定 為 清洗 驗證 的 標(biāo)記產(chǎn) 品。最難清洗物選擇方法：最難清洗值（ DTC）? 強制項目：– API的水溶性– 劑型– 濃度– 清潔經(jīng)驗– 生產(chǎn)工藝? 可選標(biāo)準(zhǔn)– 設(shè)備使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時間– 連續(xù)生產(chǎn)制定驗證方案 3v確定最難清潔部位和取樣點清洗的方法手工清洗：機械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。制定驗證方案 4? 最難清潔的部位：– 死角– 清潔劑不易接觸到的部位– 壓力小、流速很低的部位– 容易吸附殘留物的部位? 注意點：取樣點應(yīng)包括最難清潔部位制定驗證方案 5v確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定 科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)?方法檢驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。q標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見參考資料）GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANING清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 1 back? FDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm39。srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer39。sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 2? “FDA不打算為清潔驗證設(shè)定一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。? 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。 ”清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 3? 換言之– 企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。– 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn) 清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andanolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：1.分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度 10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的 1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 6可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個方面來確定的；v檢測方法的靈敏度（ 10ppm）v藥品的生物活性（ 1/1000）v檢查的方便性及可行性。v據(jù)報導(dǎo)， 人員對光滑的表面目檢能達到 1~4μg/cm2的水平。v 以濃度 10mg/kg，即 10ppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn)采用此標(biāo)準(zhǔn)時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 7v 以最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)v MTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計算控制標(biāo)準(zhǔn)特殊品種有特殊要求，但 FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 8對千分之一的誤解? 有人認(rèn)為， 1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在 1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。? 制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點是用藥安全， 1/1000只是計算的基礎(chǔ)，實際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個產(chǎn)品生產(chǎn)時共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進行討論。二個品種示例討論? Aspirin/Bamyl巴米爾? 阿斯匹林泡騰片? 解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集? 包裝： 10片 /盒? 成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次 ，一日 14片? Betaloc倍他樂克? 酒石酸美托洛爾片? 降壓 、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物? 包裝： 50mg10片 /盒? 成人用量降壓100200mg24片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍