【文章內(nèi)容簡介】 不正確 ? 過濾后的溶液存放在開口的容器中 過濾器的安裝 ? 除菌過濾用過濾器通常使用 2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性 ? 可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾 ? 采用無菌制造工藝時(shí)，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無菌操作區(qū)內(nèi)，可通過管道傳送濾液 過濾器的完整性試驗(yàn) ? 過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性 ? 完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說明書設(shè)定 ? 應(yīng)在過濾前、過濾后分別測(cè)試 ? 測(cè)試方法 ? 起泡點(diǎn)試驗(yàn) ? 前進(jìn)流試驗(yàn) ? 微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品 起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖 壓縮空氣 或氮?dú)? 壓力表 閥門 壓力表 濾芯 外殼 排污閥 閥門 親水濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn) 水劑產(chǎn)品以產(chǎn)品或水 濕潤濾膜 參考?jí)毫? MPa 參考?jí)毫? MPa 詳見供貨商說明書 疏水性濾器起泡點(diǎn) 60％ (v/v)異丙醇水溶液 6070％ (v/v) 乙醇水溶液 前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖 壓縮空氣 或氮?dú)? 閥門 壓力表 濾芯 外殼 閥門 前進(jìn)流 測(cè)試儀 排污閥 前進(jìn)流試驗(yàn) 在 ~ 80％ 起泡點(diǎn)壓力下進(jìn)行 詳見供貨商說明書 過濾工序的檢查要點(diǎn) ? 過濾器的安裝位置 ? 過濾器的相關(guān)信息 ? 過濾器完整性試驗(yàn)的方法 ? 過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄 ? 過濾器的更換、消毒或滅菌 ? 發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理 無菌灌裝 ? 國內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流 ? 關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控 ? 人員的無菌操作不規(guī)范 ? 不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 ? 培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確 ? 培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件 ? 未對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進(jìn)行調(diào)查 ? 培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 ? 目的 ? 確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開機(jī)前的調(diào)試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率 ? 基本思路 ? 應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對(duì)工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評(píng)估 ? 應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無菌操作，可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動(dòng)，以挑戰(zhàn)無菌操作 無菌灌裝檢查要點(diǎn) ? 關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備 ? 清潔、消毒或滅菌 ? 無菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理 ? 生產(chǎn)用氣體 ? 人員的無菌操作 ? 裝量控制 ? 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 ? 無菌檢驗(yàn)樣品的取樣 ? 檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn) 凍干 ? 國內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 不測(cè)共晶點(diǎn) ? 批量不固定 ? 不同裝量的產(chǎn)品同時(shí)凍干 ? 凍干操作人員需在凍干過程中隨時(shí)調(diào)整參數(shù)設(shè)置 ? 未對(duì)不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證 ? 凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證 影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素 ? 凍結(jié) ? 產(chǎn)品溶液處方 ? 冷凍速率 ? 冷凍方式 ? 產(chǎn)品裝量和數(shù)量 ? 干燥 ? 擱板溫度 ? 產(chǎn)品溫度 ? 冷凝器溫度和真空度 ? 冷凍干燥室的真空度 ? 產(chǎn)品裝量和數(shù)量 凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù) ?冷凍速率 ?擱板溫度 ?產(chǎn)品溫度 ?冷凝器溫度和真空度 ?冷凍干燥室的真空度 凍干機(jī)的滅菌 ? 乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌 ? 普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法 ? 氮?dú)?、空氣過濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全 ? 冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通 ? 冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌 ? 滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑 ? 冷凝器應(yīng)滅菌 ? 滅菌應(yīng)有完整的記錄 凍干檢查要點(diǎn) ? 凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量 ? 凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 ? 凍干工藝和曲線 ? 凍干工藝的驗(yàn)證 ? 凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作 ? 凍干機(jī)的滅菌 ? 凍干機(jī) ? 關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn) ? 管路的連接 ? 凍干的記錄 從“欣弗”事件談滅菌工藝 ? 欣弗事件的發(fā)生 ?2023年 7月 ?安徽華源 ?克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ?不良事件報(bào)告 81例，涉及 10個(gè)省份 欣弗到底怎么了？ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 ? 克林霉素磷酸酯氯化鈉注射 （ 100ml:） ? 采用半無菌工藝生產(chǎn) ? 滅菌條件 100℃ 、 7分鐘 ? 貯存條件 陰涼 ? 有效期 1年 ? 有些企業(yè)的處方中含有 苯甲醇 ? 穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為 ％ ? 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 ? 克林霉素磷酸酯注射液 （ 2ml:） ? 滅菌條件 100℃ 、 3～ 10分鐘 ? 貯存條件 遮光、密閉保存 ? 有效期 2年 ? 處方中含有苯甲醇 ? 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過 ％（ 2023年底改為 ％） 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 ? 注射用克林霉素磷酸酯 （ ） ? 凍干粉 針 ? 貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存 ? 有效期 2年 ? 有的處方中含有苯甲醇 ? 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較 有關(guān)物質(zhì) LVP （ 100ml） SVP (2ml) 粉針劑 原料藥 總雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 單雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 克林霉素磷酸酯水溶液 熱穩(wěn)定性研究 ? 江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃ ，含量下降 86% ? 因無法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報(bào)了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑 從上述調(diào)查 看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷 ? 對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確 ? 產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性 ? 忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批 ? 注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán) ? 忽視產(chǎn)品的安全性 《中國醫(yī)藥報(bào)》 2023年 1月 4日 A6版 滅菌工藝的選擇 ? 濕熱滅菌法 ? 干熱滅菌法 ? 除菌過濾法 ? 環(huán)氧乙烷滅菌法 ? 輻射滅菌法 無菌藥品常用滅菌工藝的比較 類別 Fo值 微生物存活概率 要點(diǎn)說明 過度 殺滅法 Fo≥12 ≤106 熱穩(wěn)定性產(chǎn)品 以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌的手段 殘存 概率法 8Fo12 ≤106 熱