無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制--張華(參考版)
2025-01-18 16:48本頁面
【正文】 滅菌工藝驗(yàn)證的必要性 ? 滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的 GMP管理和良好的無菌保證體系 ? 滅菌工藝的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件 ? 滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn) 國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷 ? 無包裝規(guī)格 ? 無裝載方式 ? 未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證 ? 采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度 ? 無溫度探頭校準(zhǔn)記錄 ? 驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致 ? 未驗(yàn)證最差滅菌條件 ? 設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平（ SAL）106 ? 生物指示劑使用不規(guī)范 滅菌工藝檢查要點(diǎn) ? 生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控 ? 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量 ? 滅菌工藝條件 ? 滅菌設(shè)備 ? 關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn) ? 設(shè)備維護(hù)和維修 ? 滅菌的記錄 ? 滅菌工藝的驗(yàn)證 ? 選用的生物指示劑 ? 熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置 ? 無菌檢驗(yàn)樣品的取樣 無菌檢查 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 未對(duì)無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證 ? 未測(cè)試培養(yǎng)基的靈敏度 ? 未對(duì)每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無菌檢驗(yàn) ? 未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用 ? 無菌種分離鑒別的條件 ? 出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)的調(diào)查不完整 無菌檢查的局限性 ? 無菌的定義 ? 理論上：無菌＝?jīng)]有任何活的微生物 ? 實(shí)際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在 ? 無法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行 100%檢驗(yàn) ? 無菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷 ? 無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性 ? 只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn) ? 對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)” ? 培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的 ? 我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無菌的狀態(tài) 美國(guó)非腸道藥物學(xué)會(huì)注射劑無菌測(cè)試結(jié)果 ? 試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?(%) ? 試驗(yàn)批量： 60,000支 ? 試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無菌測(cè)試方法 真實(shí)的不合格率 測(cè)試 20支樣品 不合格的可能性 測(cè)試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 上述無菌測(cè)試結(jié)果的啟示 ? 含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無菌檢驗(yàn) ? 一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果來判定整批產(chǎn)品的無菌，其風(fēng)險(xiǎn)就越大 如何用無菌檢驗(yàn)來證明整批產(chǎn)品無菌 ? 要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來涵蓋整個(gè)批號(hào) ? 有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量 ? 選擇適用的培養(yǎng)基 ? 采用經(jīng)驗(yàn)證的無菌檢驗(yàn)方法 ? 良好的環(huán)境監(jiān)控 無菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃 ? 何時(shí)取 ? 如何取 ?何處取？ ? 無菌灌裝產(chǎn)品 ? 批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后 ? 最多 24小時(shí)為一批 USP 1211 ? 每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無菌檢驗(yàn) ? 最終滅菌產(chǎn)品 ? 從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣 ? 對(duì)經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無菌檢驗(yàn) 無菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃 ? 取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？ ? 取決于產(chǎn)品的批量 CP2023年版 ? 大于 500：取 2%或 20支 （取少），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn) ? 小于等于 100：取 10%或 4個(gè)（取多），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn) ? 取決于產(chǎn)品的數(shù)量 CP2023年版 劑量小于 1毫升，就要取 40支 ? 同時(shí)要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試的需要 無菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃 ? 每個(gè)樣品測(cè)試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？ ? 藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量 ? 裝量小于 1ml CP2023年版 每支樣接入每個(gè)培養(yǎng)基為全量 ? 裝量大于等于 1ml 半量，但不超過 20ml CP2023年版 半量， 2 500ml 無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基 ? 培養(yǎng)基的種類 ? 用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度2328℃ ? 用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度 3035℃ ? 培養(yǎng)基的適用性檢查 ? 要有足夠的靈敏度 ? 能夠支持代表性菌種的生長(zhǎng) ? 培養(yǎng)基的儲(chǔ)存和控制 ? 儲(chǔ)存條件和有效期 USP29無菌檢驗(yàn)陽性對(duì)照菌的選擇 名稱 英名 備注 白色念珠菌 Candida albicans ATCC10231 真菌 /酵母 ① 黑曲霉菌 Aspergillus niger ATCC16404 真菌 /霉菌 ① 枯草芽孢桿菌 Bacillus subtilis ATCC6633 需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會(huì)引起大部分動(dòng)物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會(huì)引起動(dòng)物生病，但是 Bacillus subtilis 卻會(huì)引起眼睛傷害， G+. 銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa ATCC9027 需氧 ， G,致病菌 ② 又叫綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus ATCC6538 需氧 ， G+,是致病菌 ③ 梭狀芽孢桿菌 Clostridium sporogenes ATCC7955厭氧， G+,非致病菌④ 產(chǎn)品中常見污染菌 從日常監(jiān)控污染菌中分離 企業(yè)自己分離 無菌檢驗(yàn)方法 ? 主要有兩種方法 ? 直接接種法 ? 薄膜過濾法 ? 注意事項(xiàng) ? 采用直接接種法時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有抑菌性 無菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制 ? 應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行 ? 潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無菌生產(chǎn)廠房一致 ? 控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗(yàn)證 ? 應(yīng)有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定糾偏限度 隔離器 樣品表面的消毒處理 ? 在樣品進(jìn)入無菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理 ? 在進(jìn)行樣品外表面消毒時(shí)，應(yīng)確保樣品的完整性 ? 考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器 ? 消毒液應(yīng)無菌 陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理 ? 無菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無菌檢查法要求 ? 回顧無菌檢驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素 ? 陰性對(duì)照有菌生長(zhǎng) ? 供試品中生長(zhǎng)的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無菌試驗(yàn)中所用的物品和（或）無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起 ? 要有調(diào)查程序和記錄 無菌檢查的要點(diǎn) ? 取樣計(jì)劃 ? 取樣量和檢驗(yàn)量 ? 培養(yǎng)基和菌種管理 ? 無菌檢驗(yàn)方法 ? 環(huán)境監(jiān)控 ? 樣品表面消毒處理 ? 陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理 從“齊二藥”事件談物料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制 “齊二藥”事件 ? 事件回顧 ? 2023年 4月 ? 齊齊哈爾第二制藥有限公司 ? 亮菌甲素注射液 ? 將工業(yè)用二甘醇（乙二醇）作為藥用丙二醇投入注射劑的生產(chǎn) ? 造成 11人嚴(yán)重腎衰竭， 4人死亡 “齊二藥”
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