無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制--張華(已修改)
2025-01-24 16:48 本頁(yè)面
【正文】 無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑 生產(chǎn)和質(zhì)量控制 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 張 華 2023年 9月 無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑 生產(chǎn)和質(zhì)量控制 ? 無(wú)菌藥品的高風(fēng)險(xiǎn)分析 ? 廠房設(shè)計(jì)、潔凈度級(jí)別和環(huán)境控制 ? 設(shè)備 ? 生產(chǎn)工藝 ? 配制 ? 過(guò)濾 ? 無(wú)菌灌裝 ? 無(wú)菌檢查 ? 從“齊二藥”事件談物料和中間體質(zhì)量控制 ? 人員監(jiān)控 ? 凍干 ? 從“欣弗”事件談滅菌工藝 無(wú)菌藥品的高風(fēng)險(xiǎn)分析 注射劑的特點(diǎn) ? 藥效迅速、作用可靠 ? 可用于不宜口服給藥的患者 ? 可用于不宜口服的藥物 ? 發(fā)揮局部定位作用 ? 注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛 直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn) ? 制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高 注射劑的一般質(zhì)量要求 ? 無(wú)菌 成品中不得含有任何活的微生物 ? 無(wú)熱原 特別是供靜脈及脊椎注射的制劑 ? 澄明度 不得有肉眼可見的渾濁或異物 ? 安全性 不能引起對(duì)組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全 注射劑的一般質(zhì)量要求 ? 滲透壓 與血漿的滲透壓相等或接近 ? pH 要求與血液相等或接近（血液 ） ? 必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效 ? 降壓物質(zhì) 有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全 注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析 ? 內(nèi)源性的影響因素 ? 系統(tǒng) ? 設(shè)備 ? 工藝過(guò)程 ? 物料和中間體的質(zhì)量 ? 外源性的影響因素 ? 人員 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn) ? 防止微生物污染 ? 防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染 ? 防止產(chǎn)品中有異物 ? 裝量準(zhǔn)確 廠房設(shè)計(jì)、潔凈度級(jí)別和環(huán)境監(jiān)控 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 采用無(wú)菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無(wú)菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開 ? 凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無(wú)菌區(qū)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，帶來(lái)微生物污染風(fēng)險(xiǎn) ? 無(wú)菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏 ? 無(wú)菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū) ? 潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位 ? 采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差 ? 廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證 無(wú)菌操作區(qū)布局示例圖一 小機(jī)修零備件緩沖穿潔凈衣暫存廢物間潔具間廢物暫存?zhèn)鬟f窗緩沖 緩沖扎蓋間燈檢緩沖不合格品鋁蓋拆包鋁蓋滅菌鋁蓋存放緩沖女穿衣女更外穿潔凈衣脫外衣更鞋原料拆包膠塞清潔滅菌緩沖穿無(wú)菌服二更緩沖間潔具間清潔滅菌器具存放間膠塞存放原料暫存緩沖粉針容器消毒凍干物料進(jìn)口緩沖配液間濾過(guò)間無(wú)菌分裝脫包緩沖脫衣緩沖洗瓶機(jī)電控洗瓶間隧道式干熱滅菌器藥液灌裝間車間化驗(yàn)工長(zhǎng)室凍干機(jī)房穿潔凈衣脫衣走廊走廊前室緩沖 無(wú)菌操作區(qū)布局示例圖二 技術(shù)夾層、CI P、SIP 管控制柜脫、洗目檢與包裝已軋蓋小瓶滅菌 工具箱滅菌釜電氣柜裝匣傳遞窗公用工程圖例人流注射用水系統(tǒng)中央控制室冷凍干燥機(jī)100凍干室LAF物流灌裝壓鋁蓋半成品暫存穿、消安全門預(yù)留部分裝盒LAF10 000 LAF 層流清洗烘干機(jī)洗滅準(zhǔn)備區(qū)小瓶流向LAF工具箱洗瓶備件庫(kù)原輔材料、膠塞物流脫衣更衣滅菌柜更衣消毒隧道滅菌釜LAF配制緩沖緩沖 WFI脫衣備件清潔 潔凈度級(jí)別比較 WHO （ GMP） 美國(guó)（ 209E） 美國(guó) （習(xí)慣分類） ISO/TC （ 209） EEC （ GMP） A 100 ISO 5 A B 100 ISO 5 B C 10 000 ISO 7 C D 100 000 ISO 8 D WHO GMP 2023 標(biāo)準(zhǔn) 級(jí)別 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) 最大允許粒子數(shù) /立方米 最大允許粒子數(shù) /立方米 μm μm μm μm A 3 500 0 3500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注：新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，差一個(gè)級(jí)別； A級(jí)沒有要求連續(xù)微粒測(cè)試 引自 WHO技術(shù)報(bào)告 902， 2023 WHO GMP 2023 微生物指標(biāo) 級(jí)別 空氣樣 CFU/m3 沉降碟 (?90mm) CFU/4小時(shí) 接觸碟 (?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ＜ 3 ＜ 3 ＜ 3 ＜ 3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 注：沉降碟的暴露時(shí)間，一般 4小時(shí)，我國(guó)為 引自 WHO技術(shù)報(bào)告 902， 2023 浮游菌采樣儀 MERCK MAS100 Millipore FDA對(duì)潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－ 2023 潔凈區(qū)級(jí)別 ( 塵粒數(shù) /立方英尺 ) ISO 名稱 μm 塵粒數(shù) /立方米 浮游菌 糾偏限度 (cfu/m3 ) 沉降菌 糾偏限度 (φ90mm。 cfu/4h) 100 5 3,520 1 1 1000 6 35,200 7 3 10,000 7 352,000 10 5 100,000 8 3,520,000 100 50 ? 所有級(jí)別均依據(jù)生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)在鄰近暴露物料 /物品處測(cè)試的數(shù)據(jù) ? 浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn) ? 引自 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA 中國(guó) GMP（ 1998 修訂） 潔 凈 級(jí) 別 塵粒數(shù) / 立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥ 5μm 浮游菌 CFU /立方米 沉降菌 CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 時(shí) ) 100 3 500 0 5 1 10 000 350 000 2 000 100 3 100 000 3 500 000 20 000 500 10 300 000 10 500 000 60 000 1000 15 我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中 B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明對(duì)氣流組織的要求 關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制
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